抗血小板药物，作为缺血性卒中的核心治疗，由于其可以显著降低动脉粥样硬化高风险患者和症状性脑血管疾病患者的卒中风险，被广泛的应用于缺血性卒中的急性期治疗和二级预防。2017年国际卒中大会（InternationalStrokeConference，ISC）于2月22日至2月24日在美国德克萨斯州休斯顿举行。本文会结合大会以及目前最全最新的研究成果帮助梳理不同抗血小板药物的作用机理、风险获益对比，尝试为临床医生抗血小板药物的应用提供参考。
阿司匹林，作为最常见的抗血小板药物，主要通过抑制环氧化酶，减少血栓素A2（TXA2）的产生，从而减少血小板聚集，达到降低缺血性卒中和心血管疾病的风险[1]。已经有大量可靠的循证医学证据证实了它在降低卒中的发生率和死亡率时的有效性，同时也证实了停用阿司匹林，会显著增加缺血性卒中或TIA（短暂性脑缺血发作）的风险[2，3]。此外，长期应用阿司匹林还可以降低某些癌症（如结肠癌）的病死率[4]。
有效剂量与出血风险
在阿司匹林参与卒中二级预防的研究中，被研究的剂量届于20-1500mg不等。大多数研究结果都认为50-325mg/天的阿司匹林与更大剂量相比，对于卒中二级预防拥有同样效果[1]，而在50-325mg/天的区间内，低剂量与高剂量预防效果亦无显著的差别。不同剂量的阿司匹林对于缺血性脑卒中的二级预防收益趋于均等[5]。
大剂量的阿司匹林相较小剂量来说会增加出血风险。例如，英国TIA试验中，消化道出血事件的发生率，安慰剂组为1.6%，300mg阿司匹林组为2.6%，1200mg阿司匹林组为4.7%[6]。阿司匹林小于100mg/天与阿司匹林100-200mg/天相比，大消化道大出血发生率上被认为是并无显著差别的。目前在75-325mg/天区间内各剂量的出血风险对比还缺乏较可靠的研究数据。正在口服阿司匹林发生脑梗塞或TIA的患者，没有证据显示增加阿司匹林的剂量能够提供额外的获益。
2012年美国胸科医师协会（ACCP）《缺血性卒中的抗栓和溶栓治疗临床实践指南》推荐阿司匹林75-100mg/天作为非心源性缺血性脑卒中和TIA的长期二级用药（ⅠA）；2014年《美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）卒中及TIA二级预防指南》推荐阿司匹林50-325mg/天作为非心源性缺血性脑卒中和TIA长期二级预防的单药方案使用（ⅠA）。2014年《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》推荐阿司匹林单药可作为首选抗血小板药物（ⅠA），最佳剂量为75-150mg/天。
氯吡格雷
氯吡格雷，血小板P2Y12受体阻滞剂。选择性的抑制ADP与血小板受体结合，从而抑制ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，达到抑制血小板聚集的作用。
它是一种前体药物，需要经过多种酶转化为活性代谢物。肝酶的多态性(eg.CYP1A2，CYP3A4，CYP2C19)会影响氯吡格雷在体内的代谢。也就是说不同的人群中，氯吡格雷抑制血小板的效能会受到基因影响而降低，称为”氯吡格雷无反应或抵抗”。但目前还缺乏具有说服力的前瞻性数据支持应对心脑血管疾病患者常规进行基因型分型检测或氯吡格雷抵抗检测[7]。
氯吡格雷的副作用常被拿来和阿司匹林比较。服用氯比格雷发生皮疹和腹泻的频率稍高与阿司匹林[8]，但消化道不适、消化道出血、噬中性粒细胞降低的频率稍降低[9]。
2014年《美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）卒中及TIA二级预防指南》推荐氯吡格雷75mg/天可作为非心源性缺血性脑卒中和TIA长期二级预防中，阿司匹林过敏或不耐受的替代用药方案使用（ⅡB）。2014年《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》推荐氯吡格雷75mg/天和阿司匹林100mg/天均可作为二级预防首选单药抗血小板药物（ⅠA）。
阿司匹林+氯吡格雷
已有可靠数据显示，对于大多数缺血性卒中患者，长期联用阿司匹林+氯吡格雷，也就是所谓的“双抗”，并不会比单一使用其中一种而使卒中预防收益更多，反而会显著增加出血风险，主要是中等程度的出血。其中也可以包括危及生命的严重出血并发症，如颅内出血、消化道大出血[10，11，12，13]。
2014年《美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）卒中及TIA二级预防指南》推荐阿司匹林和氯吡格雷二者联合，可用于发病24小时内的轻型卒中患者或急性非心源性TIA患者并延续至90天（ⅡB）。而且由于出血风险显著增加而并不推荐长期使用。
2014年《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》推荐发病24小时内，具有脑卒中高复发风险（ABCD2评分≥4分）的急性非心源性TIA或轻型脑卒中患者（NHISS评分≤3分）应尽早给予阿司匹林（100mg/天）+氯吡格雷（100mg/天）联合应用21天（ⅠA），此后阿司匹林或氯吡格雷单药均可作为长期二级预防一线用药（ⅠA）；发病30天内的伴有症状性颅内动脉严重狭窄（狭窄率70%-99%）的缺血性脑卒中或TIA患者，应尽早给与阿司匹林（100mg/天）+氯吡格雷（100mg/天）联合应用90天（ⅡB），此后阿司匹林或氯吡格雷单药均可作为长期二级预防一线用药（ⅠA）。
双嘧达莫
双嘧达莫，通过抑制腺苷脱氨酶和磷酸二酯酶活性，抑制血小板聚集。目前可获得的剂型有两种：即释型双嘧达莫，50-100mg/次3次/天给药；缓释型双嘧达莫200mg+阿司匹林25mg，2次/天给药。目前双嘧达莫用于卒中二级预防选用的是后者。
双嘧达莫最常见的副作用是头痛，两个重要的大型RCTs试验ESPS-2[14]和ESPRIT[15]也证实头痛的副作用是最常导致患者终止双嘧达莫作为二级预防药物的原因。另外，ESPS-2发现，阿司匹林引起消化道大出血的风险明显高于双嘧达莫组和安慰剂组，而双嘧达莫组发生出血并发症的几率与安慰剂组相当。有研究报道，双嘧达莫可能会增加冠心病风险，而且联用双嘧达莫+阿司匹林在降低心梗风险时并不优于阿司匹林单药治疗。但这些研究尚存在争议，仍有待更加有力的证据证实。
阿司匹林+双嘧达莫VS阿司匹林
一个纳入7648名患者的荟萃分析结果显示阿司匹林+双嘧达莫（包括即释型和缓释型）方案较阿司匹林单药方案可显著降低卒中风险（RR0.77，95%CI0.67-0.89）。其中近80%的患者来自2个试验：ESPS-2和ESPRIT。
ESPS-2试验中，卒中后24个月的治疗随访发现，联合应用阿司匹林+双嘧达莫较阿司匹林单药方案可显著降低卒中风险，同时二者在出血风险和死亡风险方面无明显差别[14]。之后的ESPRIT试验，将近期6个月内发生TIA或轻型卒中的2739名患者，公开标记随机分为2组：阿司匹林（30-325mg/天）组，阿司匹林+双嘧达莫（200mg，2次/天）组。两组的阿司匹林中位剂量为75mg/天，双嘧达莫大多数患者（83%）为缓释型。平均随访3.5年后发现阿司匹林+双嘧达莫组的患者，复合主要结局（血管因素的死亡，非致命性的卒中和心肌梗死，大出血并发症）发生率显著低于阿司匹林组(13%VS16%，风险比0.80，95%CI0.66-0.98，绝对危险降低率1.0%/年)[15]。
由于研究本身尚存在少许缺陷，2014年《美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）卒中及TIA二级预防指南》推荐阿司匹林（25mg）+缓释型双嘧达莫（200mg）2次/天作为缺血性卒中和TIA后的二级预防用药（ⅠB）。
2014年《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》推荐推荐阿司匹林（25mg）+缓释型双嘧达莫（200mg）2次/天可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗药物（ⅡB）。
在未来，随着研究的深入，阿司匹林+双嘧达莫也许会作为优于阿司匹林的推荐写入指南。
阿司匹林+双嘧达莫VS氯吡格雷
PRoFESS试验显示氯吡格雷单药治疗与阿司匹林+缓释型双嘧达莫治疗在卒中的二级预防中有相似的风险与收益[16]。该试验共纳入20332名非心源性卒中的患者，随机分组至阿司匹林+缓释型双嘧达莫（25/200mg，2次/天）组和氯吡格雷（75mg/天）组。经过平均2.5年的研究随访发现：卒中复发的主要结局概率两组无明显差别；发生卒中复发的患者中，阿司匹林+缓释型双嘧达莫组和氯吡格雷组，缺血性卒中复发率（7.7VS7.9%）和出血性卒中复发率（0.9VS0.5%）的综合风险（卒中复发和出血并发症）无明显差别（11.7VS11.4%，95%CI0，95-1.11）；两组间的复合次要结局（卒中，心梗，血管因素的死亡）无明显差别（13.1VS13.1%，95%CI0.92-1.07）；心衰新发与加重的频率，阿司匹林+缓释型双嘧达莫组稍低于氯吡格雷组（1.4VS1.8%，95%CI0.62-0.96）。因头痛而中断用药治疗的，阿司匹林+缓释型双吡达莫组显著高于氯吡格雷组（5.9VS0.9%）。因此这两个方案的优劣比较还有待进一步研究。
三重抗血小板治疗VS指南建议
2017年国际卒中大会TARDIS研究（TheTripleAntiplateletsForReducingDependencyInIschaemicStroke）报告了强化VS指南抗血小板聚集治疗的研究结果。选取48小时内非心源性脑梗死或TIA患者，对比三重抗血小板药物与指南建议（单用氯吡格雷或联合阿司匹林+双嘧达莫），结果显示三重抗血小板治疗并未减少反复TIA或卒中，反而增加出血，与指南组对比无明显获益。
其他药物
噻氯匹啶
噻氯匹啶是一种与氯吡格雷具有相似化学结构和作用机制的噻吩并匹啶。它在卒中预防中的作用主要是通过三个试验评价的：CATS试验[17]，TASS试验[18]，AAASPS试验[19]。他们分别通过不同的方式得出了噻氯匹啶可有效用于卒中二级预防的结论。其中TASS试验通过3年的随访研究发现噻氯匹啶较阿司匹林可更有效的降低主要终点事件（非致命性卒中或死亡）发生率（19VS17%），噻氯匹啶也能更好的降低致死和非致死性卒中的发生（13VS10%）。而AAASPS试验结果为噻氯匹啶和阿司匹林在主要终点事件发生几率上无明显差别。关于噻氯匹啶是否可称为卒中二级预防首选用药，进一步的研究还在继续。
使用噻氯匹啶最严重的副作用是严重的噬中性粒细胞减少症，发生率约为1%，因此在接受至少的前三个月内，患者需要每两周完善一次血液检查。这样的副作用明显制约了噻氯匹啶的应用。其它较阿司匹林发生更多的副作用还有皮疹和腹泻。
西洛他唑
西洛他唑，是一种磷酸二酯酶3抑制剂，主要用于治疗伴有周围动脉疾病患者的间歇性跛行。一些对照试验发现西洛他唑也对于预防脑卒中有效。日本的CSPS研究发现，在1000名患者中，西洛他唑较安慰剂组卒中相对风险降低42%[20]。中国的CASISP研究发现，720名近期发生卒中的患者，复合终点事件（缺血或出血性卒中）的发生率西洛他唑组低于阿司匹林组（3.3VS5.6%，95%CI0.30-1.26）[21]。日本的CSPSⅡ试验发现西洛他唑组的卒中复发几率小于阿司匹林组（2.7VS3.7%，95%CI0.56-0.98），但头痛、腹泻、心悸、头晕的发生率高于阿司匹林组[22]。
这些数据都支持了用于亚洲人群卒中二级预防的有效性和安全性，但目前仍缺乏西洛他唑是否同样可用于非亚洲人群的高质量数据。另外，西洛他唑高额的费用和不良耐受也限制了它更多的应用于卒中二级预防。
2014年《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》推荐西洛他唑（100mg）2次/天可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代药物治疗（ⅡB）。但2014年美国AHA/ASA指南并未推荐西洛他唑参与二级预防的应用。
药物的选择
2014年《美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）卒中及TIA二级预防指南》和《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》均认为抗血小板药物的选择应结合患者的危险因素、药物费用、耐受性、药物相对有效性、其它临床特征来制定个体化用药方案（ⅠC）。
1.阿司匹林作为非心源性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）二级预防用药是有效而应用广泛的。但是以卒中、心梗、血管性死亡时间的复合结局来考量时，氯吡格雷的治疗优于阿司匹林（CAPPIE试验）。联合应用阿司匹林+缓释型双嘧达莫较阿司匹林单药治疗在卒中二级预防中能够获益更多（ESPS-2试验和ESPRIT试验）。
2.2012年美国胸科医师协会（ACCP）《缺血性卒中的抗栓和溶栓治疗临床实践指南》还额外推荐西洛他唑作为上述疾病的二级预防抗血小板药物，并进一步建议氯吡格雷或阿司匹林+缓释型双嘧达莫优于阿司匹林和西洛他唑[23]。
3.2014年美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）和美国胸科医师协会(ACCP)指南推荐非心源性栓塞的卒中或TIA患者，在没有禁忌的前提下，应接受抗血小板治疗以降低卒中复发风险。这些指南明确指出阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林+缓释型双嘧达莫均可作为二级预防用药的选择。
4.根据现有的研究数据，很多大型研究结果已提示非心源性卒中和TIA二级预防治疗，首选氯吡格雷（75mg/天）作为单药治疗，或阿司匹林+缓释型双嘧达莫（25/200mg2次/天），而不再是阿司匹林。然而有些学者专家仍坚持阿司匹林应作为一线用药，是因为他们认为无论是氯吡格雷或阿司匹林+缓释型双嘧达莫，预防效能的少量提高都伴随着明显的费用负担增加。而阿司匹林费用低廉，患者相对依从性较好，对于长期用药预防卒中复发也许更重要。
