近日，阿斯利康公司宣布旗下靶向肺癌药物TAGRISSO（Osimertinib，奥希替尼）的AURA3Ⅲ期临床试验结果，再次证明了其对经EGFR-TKI治疗后病情进展的EGFRT790M阳性、局部晚期或转移性NSCLC患者的卓越疗效及安全性。
奥希替尼是第三代口服强效且不可逆的EGFR-TKI，也是首个获得美国、欧洲及日本批准治疗EGFRT790M突变阳性转移性非小细胞肺癌的药物。此外，其5种同类抑制剂CO-1686(Rociletinib),HM61713(BI1482694),ASP8273,EGF816和PF-06747775也已进入临床，并证实对T790M阳性NSCLC患者有效，未来几年也有获批上市可能，值得我们关注：
表一.第三代EGFR激酶抑制剂及临床研究
药物
研究人群
临床进展
NCT号
Osimertinib(AZD9291,TAGRISSO
EGFRmutatedstageIB–IIIANSCLCfollowingcompleteresectionwithorwithoutadjuvantchemotherapy
III
2511106
EGFRmutatedadvancedNSCLC
III
2296125
EGFRT790Mmutation-positiveNSCLCprogressedfollowingtherapywithanEGFRTKI
III
2474355
EGFRT790Mmutation-positiveNSCLCprogressedfollowingtherapywithanEGFRTKI
III
2151981
Rociletinib(CO-1686)
UntreatedEGFRmutatedadvanced
NSCLC
III
2186301
EGFRmutatedadvancedNSCLCafter
failureof≥1previousEGFRTKIand
platinum-doubletchemotherapy
III
2322281
HM61713
AdvancedNSCLCwhohadfailedpreviousEGFRTKIs
I/II
01588145
ASP8273
StageIIIB/IVNSCLCwithEGFRmutations
III
2588261
NSCLCwithEGFRmutationandTKIna?ve
patients
II
2500927
EGF816
PatientswithEGFRmutatedNSCLC
Ib/II
2335944
PatientswithEGFRmutatedand
cMET-positiveNSCLC
II
2323126
PF-06747775
advancedNSCLCpatients
withEGFRmutations(del19orL858R±T790M)
I/II
2349633
随着第三代EGFR-TKI药物的相继上市，寻找到一种基因检测方法以筛选适合用药的患者人群也显得尤为重要。目前，组织标本的基因检测ARMS法已经是金标准，但近年来，血液标本开始在临床崭露头角，特别是对于无法重复活检的耐药复发晚期患者，血液标本显示出了巨大的临床应用潜力。多项研究证明晚期NSCLC患者的血浆ctDNA与组织标本的阳性检出一致率可达70-80%，阴性一致率达95%以上。目前，检测血液ctDNA的方法主要有ARMS、ddPCR、NGS、SuperARMS,在临床及研究应用中各有优劣：
表2.血液ctDNA检测技术的比较与选择
技术
优点
缺点
临床应用
研究应用
ARMS
简便快速
特异性好
技术普及度高
法规支持
只能检测已知突变
敏感度不够高
已知EGFR突变检测
已知突变探索性研究
ddPCR
敏感度高
绝对定量
只能检测已知突变
仪器成本相对高
技术普及度尚低
敏感度或有瓶颈
仪器待法规支持
试剂盒待开发
已知突变探索性研究
NGS
可检测未知突变
检测基因数量不受限
技术复杂不易普及不易标准化
建库过程原始信息丢失严重限制了敏感度潜力发挥
仪器与试剂成本均高
待法规支持
待流程标准化
适于多靶标检测药物临床研究
适用于未知突变特别是新耐药机制研究
SuperARMS
简便快速
敏感度高
特异性好
技术普及度高
只能检测已知突变
试剂盒待开发
已知突变探索性研究
根据《非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识》的推荐，ARMS法是目前临床认可的普及性最广的基因检测方法，美国和欧盟获批用于指导EGFR-TKI治疗的血液检测方法也是ARMS法。在中国，获CFDA认证的ARMSEGFR基因检测产品有Cobas?EGFRtestkit,Therascreen?EGFRtestkit,AmoyDx?EGFR基因检测试剂盒等，其中，AmoyDx?EGFR基因检测试剂盒唯一获得在血液标本中的应用许可。
此外，ARMS技术自身也在不断升级改造，我们知道的Super-ARMS就是ARMS技术的升级版，它继承了ARMS快速、简便的优势，其敏感度也有了进一步提升，是目前看来血液EGFR突变检测最具潜力的检测方法。目前，基于Super-ARMS的伴随诊断产品已经参与了TAGRISSO（osimertinib，奥希替尼）的另一项临床研究，相信在未来有望成为继ARMS法后普及性高的临床血液检测方法。
