哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mToR)是一个进化上高度保守的蛋白激酶，属于丝/苏氨酸激酶。它整合来自于营养、生长因子、能量和环境压力等外来信号对细胞的刺激，通过下游效应器，调节细胞生长、增殖、细胞周期、蛋白质合成及能量代谢。在多种代谢性疾病以及肿瘤发生发展起重要调控作用。
mToR基因定位于人1号染色体短臂，由2549个氨基酸组成的蛋白激酶。其与不同的蛋白结合分别形成两种复合体，mToRC1(mTORComplex1)和mTORC2(mTORComplex2)。mTOR1由mTOR、raptor和mLST8三种蛋白组成。mTORC2包含mTOR、rictor和mLsT8三种组分。
mTOR上游调节物Rheb(Rashomologenrichedinbrain)是一个具有小GTPase活性蛋白，哺乳动物细胞Rheb-GTP是其活性状态。Rheb-GTP直接结合于mTOR，是其正性调节物，其活性受上游TSCl/TSC2复合物调节，TSC1(thetuberoussclerosiscomplex1)和TSC2(thetuberoussclerosiscomplex2)是两个肿瘤抑制基因，基因产物分别是肿瘤抑制因子TSC1和TSC2。TSC2与TSC1形成复合物而对mTOR及其介导的下游信号发生作用。TSC2是GTPase激活蛋白(GTPaseactivatingprotein，GAP)，作用于Rheb-GTP使其GTP水解呈Rheb-GDP状态，是mTOR信号负调节物。
mTOR下游效应器包括两条信号通路，即真核细胞翻译启始因子4E结合蛋白1(theeIF4E-bindiIlgprotein1，4E-BP1)和核糖体蛋白S6激酶(ribosomalproteinS6kinases，S6Ks)，二者形成两条平行调节mRNA转译信号通路。eIF4E(eukaryotictranslationinitiationfactor4E)是真核细胞翻译启始复合体的亚单位之一，低磷酸化4E-BP1与eIF4E具有较高的亲和力，处于较高磷酸化状态的4E-BP1则可释放出eIF4E，使得eIF4G得以与eIF4E结合，进而启动mRNA翻译。另一条信号通路，S6Ks蛋白在哺乳动物细胞有两种结构：S6K1和S6K2，分别由两个基因编码。S6K1通过促mRNA翻译影响细胞生长和增殖。详尽机制尚需进一步研究。
mToRC1对雷帕霉素较为敏感，其感受胰岛素、生长因子、营养素、能量和环境压力，通过磷酸化其下游底物4E-BP1与S6Ks，对细胞生长、蛋白质合成、能量代谢及自噬等诸多活动起到重要调控作用。
mToRC2对雷帕霉素不敏感，依赖其结合蛋白Rictor，作用于AKT/PKB、SGK、PKC，调控细胞周期、能量代谢、细胞存活、离子转运及细胞骨架构建等生物活动。
mToR信号通路对糖、脂肪以及蛋白质生物代谢起至关重要作用。
mToR介导糖代谢调控
缺氧诱导因子-1a(HIF-1a)是低氧条件下广泛存在于机体内的一种转录因子。mToR1活化后通过磷酸化其下游底物4E-BP1和S6Ks，促HIF-1amRNA表达，促HIF-1a表达。其中，其对4E-BP1的调节强度较S6Ks明显。HIF-1a高度活化是肿瘤细胞的重要特征，上调葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）、己糖激酶(HK)和乳酸脱氢酶(LDHA)等基因表达，促葡萄糖吸收，增加乳酸水平。增加丙酮酸脱氢酶（PDK1）活性，抑制丙酮酸转变为乙酰CoA，影响丙酮酸有氧氧化，明显上调肿瘤细胞糖酵解水平。
癌基因c-myc编码转录因子在调控细胞增殖、代谢和转移过程起重要作用。营养充足条件，激活mTORC1磷酸化4E-BPl，启动c-mycmRNA翻译，促其生物合成。c-myc活性主要受mTORC2调节。活化后c-myc可上调与葡萄糖吸收及糖酵解相关酶基因表达，同时与HIF-1a协同调节体内糖代谢。
Foxo1转录因子是哺乳动物Forkhead转录因子家族中的一员。活化后Foxo1上调磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶(Phosphoenolpyruvatecarboxykinse，Pckl)和6-磷酸葡萄糖酶催化亚基(glucose-6-phosphatasecatalyticsubunit，G6pc)等基因表达，促肝组织糖异生，提高机体血糖水平。糖尿病模型小鼠机体内Foxo1过表达，糖异生明显增加，糖耐量减弱。活化mTORC2-AKT磷酸化Foxo1的s256位点，使Foxo1向细胞质迁移，抑制其在核内积累，致Foxo1失活，调节机体血糖水平。
mToR介导脂代谢调控
r过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptor-r，PPARr)是细胞系内受体，主要参与体内脂肪酸生物合成。mToR信号通路被激活，促使4EBP1磷酸化，增加PPARr翻译，进而促使脂肪合成、脂肪细胞分化及影响脂肪细胞稳定。
胆固醇调节元件结合蛋白(sterolregulatoryelement-bindingprotein，SREBP)是介导生物体内脂类合成的一类转录因子，主要涉及胰岛素刺激脂肪酸合成及参与胆固醇合成。作为mTORC1的下游因子，mTORC1活化后不仅可增加SREBPs蛋白表达，还可诱导内质网应激(endoplasmicreticulumstress，ERS)和未折叠蛋白质应答(unfoldedproteinresponse，UPR)，促SREBPs高尔基体内的剪切修饰，促脂肪合成。
转录因子EB(bHLHleucinezippertranscriptionfactorEB，TFEB)为mTORC1下游调控因子，在溶酶体生物合成、自噬和血管新生起重要作用，可促体内脂类分解。饮食诱导和基因遗传性肥胖模型小鼠TFEB过表达，可明显减轻小鼠质量。饥饿状态下敲除小鼠体内TFEB则明显抑制脂类分解。TFEB诱导脂类分解基因表达增加与PGC1a(PPARrco-activator1a)和PPARa有关，激活的TFEB诱导PGC1a和PPARa基因表达，增加脂肪酸B氧化，促脂酸分解。机体内活化mTORC1磷酸化TFEB，使其与14-3-3蛋白结合，定位于胞质中，抑制TFEB活性，阻止脂分解。
mToR介导蛋白质代谢调控
蛋白质的生物合成同样受mToR信号通路调控。各种生长因子或细胞因子与其同源受体酪氨酸激酶（RTK）结合后，激活PI3K/AKT/mToR信号通路。活化mToR将信号传递给其下游通路4E-BP1与S6Ks。S6K1可磷酸化核糖体40s小亚基S6蛋白，增强mRNA的翻译，其翻译产物可编码核糖体及翻译延伸因子，促蛋白质合成。4E-BP1作为mToR另一种底物，磷酸化4E-BP1使其与eIF4E（真核细胞翻译启动因子）分离，随着eIF4E表达升高，依赖GapmRNA选择性翻译增加，加速蛋白合成。
总之，mToR为糖类、脂肪、蛋白质三大机体营养素代谢枢纽信号分子。进一步明确mToR信号通路在肿瘤患者糖、脂及蛋白质代谢中的相关机制，进而指导合成相应的药物，需要进一步的探索及努力。
