恶性肿瘤组织能量代谢共生

 

　　肿瘤组织内存在正常血供区以及乏氧区。缺氧与富氧共同存在，并且时刻在变化，代谢能力和方式也随之变化。乏氧区细胞通过糖酵解生成两个ATP，而正常氧供区则通过氧化磷酸化生成更多的ATP。低氧区肿瘤细胞通过葡萄糖转运体1（GLUT1）摄取葡萄糖，通过糖酵解一分子的葡萄糖生成两分子丙酮酸。正常氧供情况下，丙酮酸被丙酮酸脱氢酶代谢成为乙酰CoA，后者进入三羧酸循环。低氧情况下，丙酮酸脱氢酶被丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）抑制，丙酮酸转为由乳酸脱氢酶-5(LDH-5)催化为乳酸。低氧区肿瘤细胞内乳酸可通过单羧酸转运体4(MCT4)转运至细胞间质，间质Ph值下降，酸性环境理论上可导致肿瘤细胞凋亡。然而，实际上被转运至间质中的乳酸很快被正常氧供区域的细胞通过MCT1摄取。正常氧供区域的细胞摄取的乳酸被LDH-1催化为丙酮酸，后进入三羧酸循环。因此，乳酸在肿瘤细胞的代谢共生中起到非常关键的作用。高能代谢产物，如酮体，谷氨酸，丙酮酸，均可以作为肿瘤细胞产能以及合成代谢的原料，促进肿瘤生长、浸润以及转移。

 

　　研究者发现，由SiHa细胞形成的移植瘤中存在两个细胞亚群。一是靠近血管的富氧区域细胞亚群，其浆膜面高表达MCT1，MCT1可摄取乳酸进行有氧代谢，且胞浆内鲜有MCT4表达；另外一亚群是远离血管的乏氧区域细胞，浆膜面缺乏MCT1表达。正常情况下，乏氧区细胞可以高效地摄取葡萄糖进行糖酵解代谢，终产物乳酸则通过MCT4转出细胞浆排入细胞间质，而富氧区的细胞则通过MCT1摄取乳酸，用于氧化磷酸化，在这个过程中，富氧区的细胞消耗较少的氧和葡萄糖，让有限的氧和葡萄糖尽量到达远离血管的乏氧区，富氧区的细胞转而利用乏氧区细胞产生的乳酸进行代谢，使得富氧区和乏氧区的细胞都能够生存。当使用MCT1抑制剂α-氰基-4-羟基肉桂酸(CHC)后，富氧区细胞无法摄取乳酸，转而摄取更多的氧和葡萄糖，使得低氧区细胞因为氧和葡萄糖供应减少而死亡；当使用MCT4抑制剂后，低氧区细胞产生的乳酸无法转运出来而蓄积在胞内导致细胞死亡。小鼠胰腺癌模型同样证实肿瘤细胞间的代谢共生存在，实验显示肿瘤存在乏氧区以及正常氧供区。1/3的乏氧区由上皮细胞组成，并且部分上皮细胞呈现上皮间质转化特征，而这种EMT依赖于糖酵解以及谷氨酸分解代谢维持。代谢产生的乳酸或谷氨酸盐作为能量代谢来源供应正常氧供区细胞，维持细胞的生长增殖。通过乳酸以及谷氨酸盐的穿梭机制，低氧以及正常氧供区细胞得到和谐共生。