1 雷帕霉素和mTOR：大自然的馈赠
40多年前，科学家从一类叫做吸水链霉菌的细菌中分离出了一种化合物，取名叫雷帕霉素（rapamycin）；此后的研究发现，雷帕霉素有很强的抑制免疫反应、抑制细胞生长的功能。25年前，研究人员在酵母菌中成功找到了雷帕霉素的作用靶点，TOR基因（targetofrapamycin），这个基因的名字，直译过来就是“雷帕霉素的靶点”。此后不久，又在动物和人的基因组里找到了TOR基因的“近亲”，这就是今天的主角，mTOR基因（mammaliantargetofrapamycin），这个基因的名字，直译过来就是“雷帕霉素在哺乳动物中的靶点”（对理工男取名字的品味，是不是已经绝望了，）。
mTOR信号通路，是癌细胞生长、侵袭、转移过程中非常重要的信号通路，几乎参与控制了癌细胞“吃喝拉撒”各个方面，尤其是控制了癌细胞的“吃”：吃糖（糖类的代谢、无氧糖酵解等）、吃油（脂类代谢）、吃氧气（血管生成）。作为资深“大吃货”，如果mTOR信号通路被破坏了，癌细胞估计活不长久。因此，科学家一直在尝试利用雷帕霉素及类似物来抗癌；经过多年的优化和调试，最终诞生了依维莫司——从本质上讲，依维莫司是大自然的馈赠。
参考文献：
SaranU,FotiM,DufourJF.CellularandmoleculareffectsofthemTORinhibitoreverolimus.ClinSci(Lond).2015;129(10):895-914
2 多才多艺的依维莫司：抗移植排异和抗癌
依维莫司是雷帕霉素的类似物，上文已经提到从一开始科学家就发现了雷帕霉素有两大功能：抑制生长（可以用来抗癌）、抑制免疫反应（可以用来抗移植排斥以及治疗部分自身免疫病）。
2010年4月，依维莫司被美国FDA批准用于肾移植后的排斥反应；2013年2月，依维莫司又被美国FDA批准用于肝移植后的排斥反应。此外，国内外都有不少学者在尝试，将依维莫司用于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗。因此，当你的医生给你推荐依维莫司，或者看到亲朋好友谁在使用依维莫司，可不一定说明就是癌症哦。
言归正传，下面就分门别类，重点介绍一下依维莫司在几大肿瘤中的使用情况及注意事项。
3 依维莫司抗癌“琅琊榜”
1.肾癌
2009年3月，美国FDA批准依维莫司用于舒尼替尼、索拉菲尼治疗失败的晚期肾癌，这一决定主要基于如下这个三期临床试验（这个临床试验开展到一半就因为结果太好了，提前终止；结果发表在了2008年8月的顶尖医学杂志《Lancet》上）
这项临床试验入组了410位舒尼替尼、索拉菲尼治疗失败的晚期肾透明细胞癌的患者，2：1分到依维莫司组和安慰剂组。结果显示，依维莫司能将无疾病进展时间从1.9个月提高到4个月，同时将疾病进展的风险降低了70%；此外，依维莫司将疾病控制率从32%提高到了64%。不管从哪个指标看，疗效几乎都是翻倍了。依维莫司最常见的副作用为口腔炎（40%）、皮疹（25%）、乏力（20%），其中需要治疗的较为严重的副作用是口腔炎、乏力、感染及肺炎。上述副作用基本都有办法解决，因此依维莫司作为晚期肾癌的二线治疗方案，逐步推广。
但“长江后浪推前浪”，去年有两个新药，成功地向依维莫司发起了挑战：一个是PD-1抗体Nivolumab、一个是多靶点小分子抑制剂Cabozantinib，研究结果于2015年11月的同一天发表在顶级医学杂志NEJM上：
Nivolumab对比依维莫司，肿瘤明显缩小的比例从5%提高到了25%，平均总生存期从19.6个月提高到了25.0个月。Cabozantinib对比依维莫司，肿瘤明显缩小的比例从5%提高到了21%，平均无疾病生存时间从3.9个月提高到了7.4个月，预估的死亡风险降低了42%。看到这个结果，遭遇如此重大的连环打击，依维莫司或许要哭晕在厕所了。
但是，依维莫司难道就这样认输，金盆洗手、退出江湖了么？事情没那么简单，打不过别人，除了投降还有一种办法就是呼叫“外援”。就在上述结果发表不到一周时间，在LancetOncology上，一项依维莫司联合Lenvatinib的二期临床试验结果公布：依维莫司+Lenvatinib、单用Lenvatinib、单用依维莫司，三组的无疾病进展时间分别为14.6个月、7.4个月和5.5个月。虽然不同的临床试验，没有可比性，但依维莫司+Lenvatinib产生的14.6个月无疾病进展生存时间，几乎是Cabozantinib的2倍；看来这个“外援”的实力还是非常强大的。
小结一下：对于晚期肾癌，靶向免疫系统的PD-1/PD-L1单抗，靶向VEGF的新一代单靶点/多靶点单抗，依维莫司之间的多国混战、合纵连横，正在上演一场你争我夺的“好戏”；目前来看，“PD-1/PD-L1单抗”和“依维莫司+新一代VEGF单抗”之间，或许最终会有一场世纪决战，鹿死谁手，让我们拭目以待……当然，患者是最终的大赢家。
参考文献：
1.MotzerRJ,EscudierB,OudardS,etal.Efficacyofeverolimusinadvancedrenalcellcarcinoma:adouble-blind,randomised,placebo-controlledphaseIIItrial.Lancet.2008;372(9637):449-56.
2.MotzerRJ,EscudierB,McDermottDF,etal.NivolumabversusEverolimusinAdvancedRenal-CellCarcinoma.NEnglJMed.2015;373(19):1803-13.
3.ChoueiriTK,EscudierB,PowlesT,etal.CabozantinibversusEverolimusinAdvancedRenal-CellCarcinoma.NEnglJMed.2015;373(19):1814-23.
4.MotzerRJ,HutsonTE,GlenH,etal.Lenvatinib,everolimus,andthecombinationinpatientswithmetastaticrenalcellcarcinoma:arandomised,phase2,open-label,multicentretrial.LancetOncol.2015;16(15):1473-82.
2.乳腺癌
2012年7月，美国FDA批准依维莫司联合依西美坦，用于来曲唑、阿那曲唑治疗失败的激素受体阳性、Her2阴性的绝经后的晚期乳腺癌患者。这项决定基于一项有724例患者参与的三期临床试验：
724例激素受体阳性、Her2阴性的绝经后晚期乳腺癌患者，在接受来曲唑、阿那曲唑等芳香环素酶抑制剂治疗失败后，以2:1的比例入组到实验组（依维莫司+依西美坦）和对照组（安慰剂+依西美坦）。结果发现加入依维莫司，平均无疾病生存时间从4.1个月提高到10.6个月，肿瘤明显缩小的比例从0.4%提高到了7.0%。加入依维莫司后，最常见的较为严重的副作用是口腔炎（8%）、贫血（6%）、呼吸困难（4%）、高血糖（4%）、乏力（4%)和肺炎（3%）；毒副作用基本和肾癌研究类似，绝大部分都有办法可以干预。从这以后，依维莫司+依西美坦，成为激素受体阳性、Her2阴性的绝经后晚期乳腺癌患者的常用二线治疗方案。
毛主席教育我们“宜将剩勇追穷寇”，既然对于激素受体阳性、Her2阴性的患者有效，那么对于其他乳腺癌的患者有没有效果呢？扩大适应症，是每个药厂，其实也是每个患者的心愿，通过最近几年的努力，依维莫司用于Her2阳性的患者已经取得了可喜的进步：
对于Her2阳性的病人，在二线治疗（用于赫赛汀治疗失败的病人）中，依维莫司将无疾病生存时间从5.78个月提高到了7个月，疾病控制率从78%提高到了89%。在一线治疗中，赫赛汀+紫杉醇作为常用方案，如果再加入依维莫司，对于激素受体阴性的病人，无疾病进展时间可以从13个月提高到20.2个月。加入依维莫司后，毒副作用和之前类似。
小结一下，对于晚期乳腺癌，依维莫司目前被批准应用于激素受体阳性、Her2阴性的绝经后的晚期病人的二线治疗。对于Her2阳性的病人，依维莫司作为赫赛汀治疗失败后的二线治疗；或者和赫赛汀、紫杉醇联合，作为激素受体阴性的病人的一线治疗，目前看来，很有前景。
参考文献：
1.BaselgaJ,CamponeM,PiccartM,etal.Everolimusinpostmenopausalhormone-receptor-positiveadvancedbreastcancer.NEnglJMed.2012;366(6):520-9.
2.AndréF,O'ReganR,OzgurogluM,etal.Everolimusforwomenwithtrastuzumab-resistant,HER2-positive,advancedbreastcancer(BOLERO-3):arandomised,double-blind,placebo-controlledphase3trial.LancetOncol.2014;15(6):580-91.
3.HurvitzSA,AndreF,JiangZ,etal.Combinationofeverolimuswithtrastuzumabpluspaclitaxelasfirst-linetreatmentforpatientswithHER2-positiveadvancedbreastcancer(BOLERO-1):aphase3,randomised,double-blind,multicentretrial.LancetOncol.2015;16(7):816-29.
3.神经内分泌肿瘤
2011年5月，依维莫司被美国FDA批准应用于失去手术机会的进展期胰腺神经内分泌肿瘤；2016年2月，又被批准用于失去手术机会的消化道或肺部的进展期无功能的神经内分泌肿瘤。
神经内分泌肿瘤，是一种最近十几年内才渐渐被主流医学界关注的癌症，全身几乎各个器官都有可能发生。最常见的部位就是包括胰腺在内的消化系统以及肺部，苹果公司的天才CEO“乔帮主”（乔布斯）就死于胰腺神经内分泌肿瘤。这种肿瘤发病率相对较低，相比于其他上皮来源的癌症，预后要好一些，恶性程度要低一些。尤其是有了依维莫司、舒尼替尼以及长效奥曲肽类药物之后，晚期的神经内分泌肿瘤，依然有可能存活数年。
依维莫司是第一个被批准用于神经内分泌肿瘤的靶向药（舒尼替尼在半个月后获得批准，可谓一时瑜亮）。由北美神经内分泌肿瘤协会主席，JamesYao教授（这是一位出生于北京，并在中国度过了童年时光的华裔教授）牵头的两项国际多中心临床研究发现：相比于安慰剂，依维莫司能将疾病进展的风险降低52%—65%，能将无疾病进展生存时间从安慰剂组的4-5个月提高到11个月左右，翻了一倍多。而依维莫司的毒副作用和上文提到的大致相似。
小结一下，作为神经内分泌肿瘤药物的三大马车（依维莫司、舒尼替尼、奥曲肽类似物）之一，依维莫司广泛应用于临床，未来三者之间如何有机联合，是一个有趣的命题。
参考文献：
1.YaoJC,ShahMH,ItoT,etal.Everolimusforadvancedpancreaticneuroendocrinetumors.NEnglJMed.2011;364(6):514-23
2.YaoJC,FazioN,SinghS,etal.Everolimusforthetreatmentofadvanced,non-functionalneuroendocrinetumoursofthelungorgastrointestinaltract(RADIANT-4):arandomised,placebo-controlled,phase3study.Lancet.2016;387(10022):968-77
3.PavelME,HainsworthJD,BaudinE,etal.Everolimusplusoctreotidelong-actingrepeatableforthetreatmentofadvancedneuroendocrinetumoursassociatedwithcarcinoidsyndrome(RADIANT-2):arandomised,placebo-controlled,phase3study.Lancet.2011;378(9808):2005-12.
4.伴结节性硬化的室管膜下巨细胞星形细胞瘤
室管膜下巨细胞星形细胞瘤，通常伴发于结节性硬化，是一种主要发生于3岁以下的婴儿和儿童的低度恶性的少见脑部肿瘤。常见的症状主要是头痛、恶心、呕吐、视力模糊、性格改变等。
虽然发病率并不高，但看到上图中那么大的肿瘤，还通常长在婴儿和儿童的脑子里，多少令人感到可怕，同时心生怜悯。因此，当FDA看到依维莫司能让32%的患者肿瘤体积缩小50%以上的时候，很快就于2010年10月批准了依维莫司上市（尽管当时只是一个没有对照组的、只有28例患者参加的小型临床试验）。随后进行的稍大一点的、有对照组的临床试验，基本复制了上述结果：117例病人，78例接受了依维莫司，39例接受了安慰剂；实验组35%的患者肿瘤体积缩小50%以上，安慰剂组这个数字是0%。此外，由于第二个临床试验纳入了3岁以下的婴儿，FDA又于2012年8月正式批准依维莫司用于所有年龄段的患者。上述临床试验，在结果揭晓以后，绝大多数患者继续免费试用了依维莫司（原来就在吃依维莫司的患者继续吃，原来吃安慰剂的患者赶紧换成依维莫司）。截止到2013年1月，这个临床试验，已经平均随访了2年半，发现在111例最终服用过依维莫司的患者中，49%的患者达到了肿瘤体积缩小50%以上的既定目标，最长的患者疗效维持了将近3年。
小结一下：对于婴幼儿的晨起呕吐和突然出现的性格、脾气改变，家长一定要提高警惕，及时就诊。万一诊断为“伴结节性硬化的室管膜下巨细胞星形细胞瘤”，那就试一试依维莫司吧，将近一半的孩子会有效果。
参考文献：
1.FranzDN,BelousovaE,SparaganaS,etal.Efficacyandsafetyofeverolimusforsubependymalgiantcellastrocytomasassociatedwithtuberoussclerosiscomplex(EXIST-1):amulticentre,randomised,placebo-controlledphase3trial.Lancet.2013;381(9861):125-32.
2.FranzDN,BelousovaE,SparaganaS,etal.Everolimusforsubependymalgiantcellastrocytomainpatientswithtuberoussclerosiscomplex:2-yearopen-labelextensionoftherandomisedEXIST-1study.LancetOncol.2014;15(13):1513-20.
5.未来展望
很多人会问，既然mTOR控制了癌细胞的“吃喝拉撒”，这么重要而广谱的信号通路；为什么依维莫司只对以上几种肿瘤有效呢，如果得了其他肿瘤，能不能试一试呢？关于这些问题，回答三点：
（1）有没有效果，需要靠设计严谨的临床试验来最终回答。比如很早就有人想到既然索拉菲尼失败以后的肾癌，可以用依维莫司；那么，对于索拉菲尼失败以后的晚期肝癌，是不是也可以试一试依维莫司呢？中国是肝癌大国，发病率和发病人数均居全球之首，但遗憾的是：这个临床试验做过了，2014年发表在顶尖医学杂志JAMA上，结果提示：依维莫司相比于安慰剂，并不能提高肝癌患者的生存时间（JAMA.2014;312(1):57-67）。
（2）联合治疗或许是未来依维莫司的一个主要出路。在晚期肾癌里，我们已经看到依维莫司联合新一代VEGF单抗Lenvatinib，效果似乎非常好；在神经内分泌肿瘤中，也有不少依维莫司联合长效奥曲肽类似物的报道。“一个好汉，三个帮”，未来或许要做更多基于靠谱的基础研究的联合治疗方面的有趣探索。
（3）江山代有人才出，各领风骚数百年。医学界和患者朋友，都应该共同期待新药和新靶点的出现。最近几年，肿瘤免疫治疗异军突起就是一个明证。总而言之，得了癌症不可怕，可怕的是失去了心底的希望；只要一直乐观地往前走，医学和会你一起笑到最后！
