在过去几年中，免疫检查点抑制剂将肿瘤免疫治疗带入了一个崭新的时代。其中Ipilimumab可阻断细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4），是首个被证实能够显著高山转移性黑色素瘤患者总生存（OS）的免疫检查点抑制剂。而Pembrolizumab和Nivolumab则是PD-1抗体的代表，治疗晚期黑色素瘤客观缓解率约30-40%，2年OS接近60%。
两种作用机制不同的免疫检查点抑制剂联合应用效果如何？在CheckMate067Ⅲ期研究中，试验方案为Ipilimumab联合Nivolumab，对比Nivolumab单药和Ipilimumab单药。治疗缓解率在三组分别为57.6%vs43.7%vs19.0%，无进展生存分别为11.5vs6.9vs2.9个月，联合治疗效果明显好于单药。而迄今为止随访时间最长的CheckMate004研究中，联合方案治疗患者2年OS为79%，3年OS仍有68%，但是作为Ⅰ期研究，样本量较少（n=53）。
近日，CheckMate069研究2年OS结果在LancetOncology公布，该研究为多中心随机双盲Ⅱ期临床试验，比较Ipilimumab联合NivolumabvsIpilimumab单药在初治晚期黑色素瘤中的疗效。
主要研究
该研究主要在美国和法国的19个癌症中心开展，入组患者需满足年龄≥18岁，初治无法手术切术的Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤，ECOGPS0-1分。
2013年9月16日至2014年2月6日，研究纳入患者142名，按照BRAF基因突变状态分层。受试者以2：1比例随机分别接受Ipilimumab（3mg/kg）联合Nivolumab（1mg/kg）治疗（n=95），或Ipilimumab（3mg/kg）联合安慰剂治疗（n=47）。随后，联合治疗组患者接受nivolumab（3mg/kg/2weeks）直到疾病进展或不能耐受毒性；而单药Ipilimumab组患者接受安慰剂治疗。
主要终点是BRAFv600野生型患者达到研究者确定客观缓解率的比例，总生存是一项探索性终点。在意向性治疗人群中评价疗效，在至少接受过一次治疗的患者群体中评价安全性。
该研究在ClinicalTrials.gov的注册号为NCT01927419。
主要结果
在两个干预治疗组中，均有1名患者在随机后不符合研究标准而未接受治疗。
中位随访时间为24.5个月，2年OS在双免疫联合治疗组为63.8%，而在Ipilimumab单药组为53.6%。中位OS在两组均为达到。
不良事件方面（AE），双免疫联合治疗组治疗相关3-4级AE报告率为54%（51/94），在Ipilimumab单药组为20%（9/46）。前者最常见的是结肠炎（13%）和谷丙转氨酶升高（11%），后者最常见的是腹泻（11%）和垂体炎（4%）。
严重的3-4级AE在双免疫联合治疗组的发生率为36%（34/94，包括10例结肠炎和5例腹泻），在Ipilimumab单药组的发生率为9%（4/46，包括腹泻2例，结肠炎和垂体炎各1例）
在该数据更新中，未出现新的治疗相关AE和治疗相关死亡事件。
结论
尽管CheckMate069研究还在随访当中，但该2年OS节点分析表明，晚期黑色素瘤一线治疗选择Ipilimumab联合Nivolumab双免疫与Ipilimumab单免疫相比，可能会使患者的临床结局得到更多改善。这一结果提示双免疫检查点抑制剂治疗可以为晚期黑色素瘤患者提供一定的生存优势。
