讲者：邓艳红中山大学附属第六医院肿瘤内科
整理：魏保沛广东省江门市五邑中医院肛肠科
自IDEA研究在2017ASCO上发布后，“结直肠癌术后辅助化疗3个月vs.6个月”这个热点话题就一直在各大学术交流会上广为讨论。
2017年CSCO年会，邓艳红教授作了题为“结肠癌辅助治疗时限之6个月——保守还是激进”的报告。会后，CCMTV邀请到广东省江门市五邑中医院肛肠科的魏保沛医生，就本场报告进行了整理。具体内容如下。
针对于李健教授所讲——“III期结肠癌辅助化疗之3个月”，我方观点是认为6个月的辅助化疗可能优于3个月，从理论上讲，辅助化疗虽名为“辅助”，但基于根治术后，可以认为几乎等同于根治性治疗，3个月的化疗对肿瘤细胞的杀灭程度可能难以达到根治；从数据上讲，IDEA研究从统计学上未达到预设的目标，且有些数据显得前后矛盾，是否可以完全相信仍有争议。以下将阐述III期结肠癌辅助化疗仍需要6个月的理由：
双维度再认识“辅助化疗”
理论上，辅助化疗的定义为根治性手术后的全身化疗，这里需要特别强调是在根治性手术后的治疗。其目的在于消除血管和淋巴管，以及瘤区潜在的微小病灶，巩固手术效果，故其作用应该相当于根治性化疗。学科前辈曾不断地教育我们，对于辅助性化疗应与根治性治疗同样对待，一定要尽量按时地进行治疗。辅助化疗的治疗目标在于根除隐匿性微转移病灶，消灭R0术后残留的肿瘤细胞，改善DFS及OS，最终达到增加治愈的几率。
大量数据表明，大约20-30%的结肠癌患者在接受根治性手术之后，加予辅助化疗才能治愈。确实不应将III期结肠癌患者不分类地进行讨论，因为其中约有40%的病人根本无需化疗；另外，现有的治疗方案对于30%左右患者是无效的；而真正能辅助化疗获益的病人仅有剩余的30%左右，而对于这30%的病人，临床医生是否有足够的底气只给予3个月的辅助化疗？
再者，根据化疗的一级动力学原则，每次化疗药物杀灭的是一定比例的细胞，而不是恒定数量的细胞，这是化疗疗程的理论依据，因此最有效的化疗也需要4个月的时间将肿瘤细胞杀灭至103数量级（参考血液肿瘤）。
从历史发展角度看辅助化疗
结直肠癌辅助化疗的发展主要经历了三个阶段：从50年代的探索阶段（5-FU问世）到70年代的争论阶段（5-FU辅助化疗获益），再从80年代至今的发展阶段（奥沙利铂等联合化疗方案的涌现）。辅助化疗确实在不断地朝个体化、更有效、毒性更小的方向发展。
氟尿嘧啶类联合奥沙利铂6个月成为标准辅助治疗已10余年，随着学科发展，化疗的标准进一步改善的需求日益彰显，其中IDEA研究作为公认的、探讨III期结肠癌术后辅助化疗的大型研究，我方亦赞同其理论基础，并期待其研究成果。
多维度解析IDEA研究
研究背景：6个月的奥沙利铂为基础的辅助化疗方案是目前III期结肠癌标准治疗方案，而奥沙利铂与累积剂量依赖性神经毒性相关，2009年Andre等学者曾报道6个月FOLFOX方案3级神经病变率达12.5%；
研究理论基础：有效地缩短治疗持续时间，有利于患者及节省医疗机构的资源；
研究设计：将III期结肠癌患者按照1:1比例随机分配为3个月辅助化疗组及6个月辅助化疗组，由研究者选择FOLFOX方案或者CAPOX方案。
但是，值得注意的是，这是一个汇总分析，所有的分层及分析是由其6个子研究共同完成的。六个子研究分别为：意大利TOSCA试验，入组人群包括II/III期结肠癌患者；英国等SCOT试验，号称样本量最大（3983例），但包括II期结肠癌患者以及部分直肠癌患者；法国IDEAFrance试验，其研究对象仅限限制III期结肠癌患者，样本量达2010例，所以可以认为该试验才算真正针对III期结肠癌的研究；而美国和加拿大C80702、希腊HORG、日本ACHIEVE这三个研究的具体数据、细节尚未披露，故IDEA研究现在结论还为时过早。
从该研究的统计设计方面分析，其中最值得怀疑的是预计亚组分析（基于方案和T/N分期），因为这个亚组无法提前预测。这个汇总分析的6个基础研究并没有针对这两个因素进行分层预测，那么汇总分析难以达到预设的效果，导致结论不可靠。
从非劣效范围的理论基础出发，IDEA共识认为以奥沙利铂为主的化疗方案中，化疗时间6个月较3个月，相对风险增加12%（95%CI上限），即病人的生存损失不能高于12%；再以III期结肠癌生存期为70%，计算其△DFS上限为3%，假如认为争论1%或者3%这个小概率并不重要，那么个人认为这个研究就没有意义。
治疗的依从性方面，我方必须承认该类患者在此类前瞻性临床研究中，其治疗的依从性仅为70%左右的客观性，因为3个月辅助化疗组中亦有1%的病人超过3个月的治疗时间。
分析不良反应，我方亦承认3个月治疗时间的确可以明显降低其化疗副作用，其研究终点DFS初步分析仅有0.9%，远远不能达到研究者预期的目标。然而，我们需要思考1%的DFS与13%神经毒性相比哪个更重要？而在全球一百多万的患者中这1%DFS亦可使不少人获益。III期结肠癌患者从奥沙利铂中获益为6%，这个获益已得到公认，如果大家认为这6%的获益很重要，那么1/6（1%）的获益同样具有重要的意义。
根据分期比较DFS，无论从N分期还是T分期，其HR值均超过1。值得注意的是研究者将T1-3纳入，再加入N1的患者，其HR值超过1%，这种分法是否存在拼凑的嫌疑？因为T1/2患者的HR达1.07，实际上这部分患者极少合并N2，与N1合并后其HR值反而下降，故该风险度的分法存在一定争议。个人认为低位风险划线到T1-2N1，即公认的IIIA期患者独立划出来更有说服力。
经过仔细分析，支持3个月方案治疗更好的亚组就是CAPOX方案的低危组，而其中的病人大部分来源于SCOT试验。而SCOT研究纳入了直肠癌以及II期结肠癌的患者，且该研究目前仅有60%的完成率，在尚未达到预定完成目标情况下即拿出数据进行分析，其结论缺乏足够的说服力。所以，个人比赞同完成情况较为理想的IDEAFrance研究，其研究结论为与6个月化疗时间对比，3个月的化疗的依从性的确更高，神经毒性（G2+）大幅减低，但总体III期结直肠癌患者中，以奥沙利铂为主的辅助治疗3个月方案的DFS非劣效性未能达到。虽然，不同危险人群组和治疗方案组的3个月方案和6个月方案的DFS结果有差异，但由于没有事先分层，其结论可能存在偏倚。
综上所述，个人认为低危患者之所以能达到非劣效，主要由于大量不需要化疗的患者的稀释，而需要化疗的患者6个月仍然优于3个月，当然这部分患者需要精准的筛选出来。同时需要等待更加完善的数据和PP分析，以及NCCN指南的意见。现阶段，面对III期结肠癌术后患者，暂不会主动推荐3个月的治疗，患者提出后可与之讨论。
所以，6个月辅助化疗既是保守也是激进，选择不改变是保守，方式是激进的，不放过任何可能提高生存的机会，这就是治愈和不治愈的区别，这种理论也常用与II期肠癌辅助治疗的选择。
