讲者：王树森中山大学肿瘤医院肿瘤内科
整理：刘永智本钢总医院乳腺外科
2017年CSCO年会，9月28日在“继续教育专场”，王树森教授作了题为“乳腺癌全身治疗指南的演变和解读”的报告。会后，CCMTV邀请到辽宁省本钢医院的刘永智医生，就本场报告进行了整理。
乳腺癌的治疗有很多可供参考的指南，那么从内科角度来说，乳腺癌治疗指南是如何演变呢？
以辅助化疗的适应症为例，既往仅仅注重肿瘤的负荷，如淋巴结转移的局限性乳腺癌患者应该接受辅助化疗；肿瘤直径大于1cm，无论激素受体情况、有无绝经应该接受辅助化疗；肿瘤小于1cm、淋巴结阴性，辅助化疗应遵循个体化原则。后来发现乳腺癌存在高度异质性（TumorHeterogeneity），空间异质性，即相同肿瘤不同区域的不同；时间异质性，即原发肿瘤与继发肿瘤不同、治疗前后不同、肿瘤发展不同时间点不同。
辅助化疗从做加法到既有加法又有减法
随着对基因表达谱的深入研究，分子亚型的出现，发现不同亚型的乳腺癌对化疗的疗效有很大的差异，如基底样与HER2阳性亚型乳腺癌对蒽环类药物联合紫杉类药物术前化疗较Luminal亚型更为敏感，并且有着相对较高的pCR率。
新药的出现以及临床试验推动了指南的改变，如蒽环类药物提高了乳腺癌辅助治疗的疗效；NSABP15验证了AC×4与CMF×6等效；MA5研究使CEF超越CMF成为乳腺癌辅助化疗的标准方案；紫杉类药物的出现进一步提高了乳腺癌辅助化疗的效果，丰富了乳腺癌辅助化疗的选择，如CALGB9344和PACS01证实了蒽环序贯紫杉类较单纯蒽环类能显著降低复发及死亡的风险；GEICAM9805证实TAC较FAC显著改善高危、淋巴结阴性早期乳腺癌的DFS和OS。因此蒽环类药物和紫杉类药物已经成为辅助治疗标准的一线选择。
CREATE-X证实了在接受蒽环和紫杉类新辅助化疗后没有达到pCR，仍然有浸润灶残留的HER2阴性早期乳腺癌患者接受8个周期的卡培他滨辅助治疗能延长DFS（8.8%）和OS（4.8%）。因此2017年St.Gallen共识更新指出，假设患者接受了新辅助治疗（蒽环、紫杉、烷化剂为基础）的TNBC患者，术后病理显示残留病灶大于1cm和或淋巴结阳性者，31.1%专家选择无需继续治疗，而48.9%选择卡培他滨。2017年CSCOBC指南更新，TNBC患者术前新辅助化疗后未达到pCR的患者，根据术前的分期、病理学分级，经充分的考虑后可给予术后辅助卡培他滨治疗。IBCSG22-00研究显示在标准化疗基础上继续CM维持治疗可将淋巴结阳性和TNBC患者的DFS提高7.9%，因此节拍化疗也可能成为一种选择。
但是一味的对化疗做加法并不总能提高疗效，因此现有指南对辅助化疗既有加法又有减法。PLANB研究显示TC×6与EC×4-T×4等效，在DFS上无差异；对于HER2阳性早期乳腺癌患者而言，之前的标准治疗方案为TCH方案或EC序贯TH方案，APT研究对于淋巴结阳性，肿瘤直径小于3cm的低危患者做出了减法的尝试。因此对于特定人群有时化疗可以做减法。
靶向治疗从无到有，渐成主流
上个世纪80年代发现HER2是乳腺癌的驱动基因，因此开展了对靶向治疗的研究，曲妥珠单抗经历了从临床试验到临床实践的过程。
在HER2阳性患者早期辅助治疗方面，NSABPB31、N9831、BRIRG006和HERA的研究数据，奠定了曲妥珠单抗1年辅助治疗的地位；2000年H0648g和2005年M77001研究确立了曲妥珠单抗在晚期乳腺癌标准治疗的地位；NOAH结果使曲妥珠单抗的治疗扩展到了新辅助治疗方面，即HER2阳性乳腺癌患者应考虑曲妥珠单抗至少9周的新辅助化疗。因此，目前国内外指南均推荐持续的抗HER2治疗是当前HER2阳性转移性乳腺癌的标准治疗。HERA的2年疗程不优于1年疗程，PHARE研究未能证实6个月的抗HER2治疗疗效好于标准的1年疗程，因此，目前HER2阳性早期乳腺癌疗程的“加”和“减”都未能实际应用。
药物的增加方面，2012年NEOSPHERE研究公布使得2014年NCCN指南开始推荐帕妥珠单抗用于HER2阳性患者的（新）辅助治疗（尤其是T2或N1）。EMILIA研究显示抗体-药物耦联T-DM1相对于卡培他滨联合拉帕替尼可显著延长PFS、OS，奠定了T-DM1标准二线治疗的地位。因此，2016年NCCN推荐T-DM1可考虑作为MBC晚期二线首选方案。另外一个抗HER2治疗药物是帕妥珠单抗，其与曲妥珠单抗结合不同的HER2位点表现出互补的作用机制。对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，在化疗联合曲妥珠单抗基础上联合帕妥珠单抗可以使PFS由既往1年延长至双靶向的1年半，而且OS达到56.5个月。基于这样卓越的效果，2016年NCCN更新为帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗作为晚期一线推荐。在早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗领域，APHINITY研究显示在既往标准化疗联合曲妥珠单抗基础之上联合帕妥珠单抗可以获得iDFS的明显改善，因此，2017年NCCN指南关于HER2阳性早期乳腺癌辅助方案可以增加帕妥珠单抗。
内分泌治疗方面，他莫昔芬是雌激素受体的调节剂，亦是1995年St.Gallen首个推荐内分泌治疗药物，曾经是早期辅助治疗和晚期解救治疗的药物，2017年NCCN指南推荐乳腺癌使用TAM可延长至10年。2003年开始推荐AI为绝经后早期乳腺癌内分泌治疗的标准选择；从2005年开始NCCN推荐LHRHa用于绝经前乳腺癌患者，而基于SOFT和TEXT的研究结果，2017年NCCN更新为OFS可成为绝经前年轻、高危乳腺癌患者标准选择。
对于晚期乳腺癌，2005年明确对于肿瘤负荷不大、无症状的内脏转移、无需要快速解决症状的激素受体阳性的晚期乳腺癌强调内分泌治疗的优先原则，在2017年仍然强调内分泌治疗优先的原则。在药物的选择上，2013年增加氟维司群，2014年增加依维莫司联合依西美坦，2015年增加palbociclib联合来曲唑，2016年增加palbociclib+氟维司群，2017年增加Ribociclib+来曲唑，标志HR阳性HER2阴性转移乳腺癌内分泌治疗进入新标准时代。
总结：
指南的制定从主要依据肿瘤负荷到更关注肿瘤生物学行为以及二者的结合；
蒽环及紫杉类方案仍是目前乳腺癌辅助化疗的主要方案，但是可根据分子分型、风险因素及新辅助治疗反应性进行相应加和减；
靶向抗HER2治疗成为HER2阳性乳腺癌基本治疗，并且仍在不断丰富和完善中；
越来越多的药物进入HR阳性乳腺癌辅助和姑息治疗领域，丰富了Luminal型乳腺癌治疗的选择，改善了Luminal型患者的预后。
