讲者：王树森中山大学肿瘤医院肿瘤内科
整理：刘永智本钢总医院乳腺外科
2017年CSCO年会，9月29日“乳腺癌专场——规范指导，全程管理”，王树森教授作了题为“不同类别晚期乳腺癌化疗地位”的报告。会后，CCMTV邀请到了辽宁本钢医院的刘永智医生，就本场报告进行了整理。
随着乳腺癌早期诊断的进步以及综合治疗的合理应用，乳腺癌的预后有了明显的改善，但是仍然会有30-40%的早期可手术乳腺癌患者最终会出现复发和转移，4-6%的乳腺癌患者首诊时已经存在远处转移，因此晚期乳腺癌诊治是摆在医生面前的一道难题。随着对恶性肿瘤生物学行为认识的深入加之治疗理念的更新以及新药物的不断出现，晚期乳腺癌的治疗疗效也不断提高。
化疗仍然是晚期乳腺癌最常用的治疗手段
对于晚期乳腺癌治疗方案的选择要考虑药物的疗效、毒性和对患者生活质量的影响：HR阴性患者强调化疗；HR阴性、HER2阳性患者，在强调靶向治疗的同时仍然也要强调化疗的基石作用；内分泌治疗无效的、存在广泛的内脏转移，肿瘤负荷大，进展迅速，需要快速缓解症状的患者，仍然需要一线的化疗解救治疗；HR阳性，进展缓慢，症状较轻的患者，强调内分泌治疗优先，但是在三线内分泌治疗失败后仍然考虑化疗解救。
综上所述，化疗仍然是晚期乳腺癌最常用的治疗手段。在指南推荐的多种类型药物选择中，不要忘记对于部分药物的再次应用，即部分药物即使在（新）辅助治疗中应用过，但是在晚期乳腺癌治疗中仍然可以考虑使用。2016年的KA14/166研究提示，对于既往（新）辅助中应用过紫杉类药物治疗后复发晚期乳腺癌患者，紫杉类的再次应用ORR高达58.5%，疗效不差于未用过的药物，紫杉类一线治疗PFS和OS不低于卡培他滨。在辅助治疗使用过紫杉类，复发转移之后一线使用含有紫杉类的联合化疗，是否不差于不含紫杉类的联合治疗方案呢？TX和NX后卡培他滨维持治疗的Ⅲ期临床研究，提示即使在辅助治疗领域使用过紫杉类，在复发和转移之后含有紫杉类的联合化疗方案也有相当的疗效，PFS和OS显著获益。
HER2阳性晚期乳腺癌化疗的应用
HER2阳性晚期乳腺癌特别强调抗HER2治疗，仅仅使用抗HER2治疗其有效率仅为11-26%；如果化疗和抗HER2联合一线治疗，近期有效率大幅度提高（如H0648g和M77001），而且OFS和OS有所改善；单药靶向联合双药化疗，如CHAT研究，THX（多西他赛+曲妥珠单抗+卡培他滨）和单药化疗多西他赛+曲妥珠单抗相比明显延长PFS；即使是双靶向药物，也要强调化疗的应用，如CLEOPATRA研究证明帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛相比曲妥珠单抗联合多西他赛，PFS可以达到一年半，OS达到56.5个月；二期的临床研究提示紫杉醇联合双靶向药物也有不错的疗效。
因此对于HER2阳性晚期患者在强调靶向治疗的同时，不要忘了疗效显著改善的结果是建立在化疗的基石作用之上。
晚期TNBC化疗的地位
蒽环和紫杉类药物仍然是TNBC的基本治疗药物，近年来诸多研究探索铂类在TNBC中的作用。TNT研究显示单药铂类和临床常用的多西他赛相比，其疗效在整体人群中没有显著差别，卡铂的PFS为3.1个月，而多西他赛为4.5个月。而在预先设计的具有BRCA突变的这部分患者当中，PFS由没有BACR突变的3.1个月提高到6.8个月，卡铂的有效率可以达到68%，而多西他赛的有效率仅为33%。这是单药的比较，近年还有含铂的联合化疗方案和非含铂的联合化疗方案的比较，晚期TNBC一线多西他赛联合顺铂和多西他赛联合卡培他滨的Ⅱ期研究（TXvs.TP），CRR15.4%vs.63%，中位PFS4.8vs.10.9（月），中位OS21.5vs.32.8（月），显示多西他赛联合铂类的方案相对于非含铂的组合PFS和OS获益更大。
节拍化疗在晚期乳腺癌治疗中的应用
传统化疗是应用最大的耐受剂量而且往往三周间隔给药，直接破坏DNA或者影响DNA的合成来抑制肿瘤细胞生长来发挥控制肿瘤的作用。节拍化疗与传统化疗的作用机制截然不同，即持续、短间歇、低剂量的用药模式，作用于肿瘤细胞间质，影响肿瘤细胞血管生成，刺激机体的免疫系统从而发挥抗肿瘤作用。
IBCSG22-00研究，应用环磷酰胺和甲氨蝶呤节拍化疗，环磷酰胺仅50mg/天，甲氨蝶呤是2.5mg每天2次，每周第1、2天给药，具体用药时间是持续1年。在淋巴结阳性高危TNBC亚组5年PFS由64.6%提高到72.5%，5年复发率下降7.9%；单药长春瑞滨在老年患者中的节拍化疗ORR达到68.7%，疾病控制率（DCR）87.4%，PFS为9.2个月，单药有效率非常好，而且生活质量没有显著的下降；长春瑞滨+环磷酰胺+卡培他滨（VEX）三药联合的节拍化疗用于MBC的Ⅱ期研究PR率为36%，mTTP为22个月，1年无进展率73%，起到了传统的化疗都很难达到的有效率。
在安全性方面，即使是三药联合的节拍化疗，发生三级以上的毒副反应也非常低；晚期乳腺癌国际共识指南第三版（ABC3），90%的专家赞成对于不需要快速缓解症状的患者，节拍化疗是一个合理的选择。
总结：化疗仍然是晚期乳腺癌最常使用的全身治疗措施；HR阳性转移性乳腺癌如果肿瘤负荷大、进展迅速导致症状严重或内分泌治疗耐药的情况下应选择化疗；HER2阳性晚期乳腺癌在强调抗HER2的前提下仍然考虑与化疗的联合，化疗依次可考虑紫杉类、长春瑞滨、卡培他滨和吉西他滨等；铂类单药对于BRCA突变的TNBC疗效显著；含铂的联合方案在晚期TNBC的治疗中相比不含铂的联合化疗方案近期有效率有显著的改善和PFS的优势；节拍化疗是一种安全、有效、经济的化疗方式，节拍化疗的姑息性治疗显示一定的疗效。
Q
节拍化疗的应用范围？单药还是联合？剂量？
A
在临床实践中我们对年龄比较大，耐受性差的患者选择节拍化疗，其优势是毒副反应比较轻，但是其真正的适宜人群有哪些，目前还没有高级别的循证医学证据。单药和联合的问题，在维持治疗中会选择单药，如果疾病进展迅速，负荷大的会选择联合。对于剂量的多少，目前的研究还不是很多，值得大规模的前瞻性研究去验证节拍化疗在乳腺癌治疗当中的价值。
