肺结核 ☆ 收藏

病因

【发病原因】
结核菌属于放线菌目，分枝杆菌科的分枝杆菌属，为有致病力的耐酸菌。主要分为人、牛、鸟、鼠等型。对人有致病性者主要是人型菌，牛型菌少有感染。结核菌形态细长弯曲，两端钝圆，无芽孢或荚膜，无鞭毛，长约1～5μm，宽0.2～0.5μm。在标本中呈分散状或成堆或互相排列成链状。结核杆菌为需氧菌，在缺氧情况下不繁殖，但仍能生存较长时间。在良好的条件下，约18～24h繁殖一代，菌体脂质成分约占其重量的1/4，染色时呈耐酸性。结核菌对干燥和强酸、强碱的抵抗力很强，能较长期存在于外界环境中，在痰内可存活20～30h，阴湿处存活6～8个月。但对湿热的抵抗力很低，煮沸5min或在阳光下直接曝晒2h即可杀灭。紫外线消毒效果较好。人型与牛型结核菌株皆是专性寄生物，分别以人与牛类为天然储存宿主。两者对人、猴和豚鼠有同等强度的致病力。结核菌对药物的耐药性，可由菌群中先天耐药菌发展而形成，也可由于在人体中单独使用一种抗结核药而较快产生对该药的耐药性，即获得耐药菌。耐药菌可造成治疗上的困难，影响疗效。结核杆菌长期接触链霉素还可以产生依赖性，即所谓赖药性，但赖药菌在临床上很少见。
结核菌
属放线菌目，分枝杆菌科的分枝杆菌属，其中引起人类结核病的主要为人型结核菌，牛型感染少见。结核菌为需氧菌，不易染色，经品红加热染色后，即使用酸性酒精冲洗亦不能脱色，故称为抗酸杆菌;镜检呈细长、略弯的杆菌。对外界抵抗力较强，在阴湿处能生存5个月以上;但在阳光曝晒2小时，5%～12%甲酚皂(来苏)溶液接触2～12小时，70%酒精接触2分钟，或煮沸1分钟，即可被杀灭。最简便的灭菌方法是直接焚毁带有病菌的痰纸。结核菌生长缓慢，增殖一代需15～20小时，生长成可见的菌落一般需4～6周，至少亦需3周。
结核菌菌壁为含有高分子量的脂肪酸、脂质、蛋白质及多糖类组成的复合成分，与其致病力、免疫反应有关。在人体内，脂质能引起单核细胞、上皮样细胞及淋巴细胞浸润而形成结核结节;蛋白质可引起过敏反应，中性粒细胞及单核细胞浸润;多糖类则参与某些免疫反应(如凝集反应)。结核菌分为人型、牛型及鼠型等种类。前两型(尤以人型，标准菌株H37Rv)为人类结核病的主要病原菌，人型与牛型菌形态相似，对豚鼠均有较强致病力，但人型菌对家兔免疫致病力则远较牛型菌为强。人型菌可产生烟酸，而牛型菌的烟酸试验多呈阴性。饮用未经消毒的带有牛型结核菌的牛服，可能引起肠道结核感染。
A群：生长繁殖旺盛，存在于细胞外，致病力强，传染性大，多在疾病的早期活动性病灶内、空洞壁内或人洞内，易被抗结核药物所杀灭，尤以异烟肼效果最好，起主要杀菌作用，链霉素及利福平亦有效，但不及前者。B群：为细胞内菌，存在于巨噬细胞内，细菌得到酸性细胞质的保护能够生长，但繁殖缓慢，吡嗪酰胺在pH<5.5时，杀菌效果较好。C群：为偶尔繁殖菌，存在于干酪坏死灶内，生长环境对细菌不利，结核菌常呈休眠状态，仅偶尔发生短暂的生长繁殖，仅对少数药物如利福平敏感。B群与C群菌为顽固菌，常为日后复发的根源，仅暂时休眠，可能存活数月、数年。亦称“持续存活菌”。D群：为休眠菌，病灶中有少量结核菌完全处于休眠状态，无致病力及传染性，对人体无害。任何药物对其作用，多数自然死亡或被吞噬杀灭，很少复发。
上述按细菌生长繁殖分组对药物选择有一定指导意义。
在繁殖过程中，结核菌由于染色体基因突变而产生耐药性。耐药性是结核菌的重要生物学特性，关系到治疗的成败。天然耐药菌继续生长繁殖，最终菌群中以耐药菌为主(敏感菌被药物淘汰)，抗结核药物即失效，此种因基因突变而出现的极少量天然耐药菌(自然变异)，通常不致引起严重后果。另一种发生耐药性的机制是药物与结核菌接触后，有的细菌发生诱导变异，逐渐能适应在含药环境中继续生存(继发耐药)。在固体培养基中每毫升含异烟肼(INH)1μg，链霉素(SM)10μg或利福平(RFP)50μg能生长的结核菌分别称为各该药的耐药菌。耐INH菌株对动物的致病力是显著减弱，耐SM菌的致病力一般不降低，耐RFP菌有不同程度降低，对RFP及INH同时耐药的结核菌，其致病力降你较单一耐INH者更显著。
患者以往未用过某药，但其痰菌对该药耐药，称原始耐药菌感染。长期不合理用药，经淘汰或诱导机制出现耐药菌，称继发耐药。复治患者中很多为继发耐药病例。近年来对多种药物耐药结核菌日渐增多，成为临床上很难治愈的病例。任何药物联合错误、药物剂量不足、用药不规则、中断治疗或过早停药等，均可导致细菌耐药。发生耐药的后果必然是近期治疗失败或远期复发。因此避免与克服细菌耐药，是结核病化学治疗成功的关键。
临床上的阳性痰菌培养中约有5%为非结核分枝杆菌(除结核分枝杆菌与麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌)，亦是抗酸杆菌，广泛存在于自然界，当机体免疫受损时，可引起肺内及肺外感染，其临床表现酷似结核病，但多数对抗结核药耐药。此种非结核分枝杆菌的生物学特性与结核菌不尽相同，例如能在28℃生长，菌落光滑，烟酸试验阴性，耐药接触试验阳性，对豚鼠无致病力等。
感染途径
呼吸道感染是肺结核的主要感染途径，飞沫感染为最常见的方式。传染源主要是排菌的肺结核患者(尤其是痰涂片阳性、未经治疗者)的痰液。健康人吸入患者咳嗽、打喷啑时喷出的飞沫而受感染。小于10μg的痰滴可进入肺泡腔，或因其重量轻而飘浮于空气中较长时间，在室内通风不良环境中的带菌飞沫，亦可被吸入引起感染。感染的次要途径是经消化道进入体内。少量、毒力弱的结核菌多能被人体免疫防御机制所杀灭。仅当受大量毒力强的结核菌侵袭而机体免疫力不足时，感染后才能发病。其他感染途径，如经皮肤、泌尿生殖系统等，均很少见。
结核病的基本病理变化
人体免疫力及变态反应性、结核菌入侵的数量及其毒力，与结核病变的性质、范围，从一种病理类型转变为另一类型的可能性与速度均有密切关系。因此病变过程相当复杂，基本病理变化亦不一定全部出现在结核患者的肺部。
(一)渗出为主的病变
表现为充血、水肿与白细胞浸润。早期渗出性病变中有嗜中性粒细胞，以后逐渐被单核细胞(吞噬细胞)所代替。在大单核细胞内可见到吞入的结核菌。渗出性病变通常出现在结核炎症的早期或病灶恶化时，亦可见于浆膜结核。当病情好转时，渗出性病变可完全消散吸收。
(二)增生为主的病变
开始时可有一短暂的渗出阶段。当大单核细胞吞噬并消化了结核菌后，菌的磷脂成分使大单核细胞形态变大而扁平，类似上皮细胞，称“类上皮细胞”。类上皮细胞聚集成团，中央可出现朗汉斯巨细胞。后者可将结核菌抗原的信息传递给淋巴细胞，在其外围常有较多的淋巴细胞，形成典型的结核结节，为结核病的特征性病变，“结核”也因此得名。结核结节中通常不易找到结核菌。增生为主的病变多发生在菌量较少、人体细胞介导免疫占优势的情况下。
(三)变质为主的病变(干酪样坏死)
常发生在渗出或增生性病变的基础上。若机体抵抗力降低、菌量过多、变态反应强烈，渗出性病变中结核菌战胜巨噬细胞后不断繁殖，使细胞混浊肿胀后，发生脂肪变性，溶解碎裂，直至细胞坏死。炎症细胞死后释放蛋白溶解酶，使组织溶解坏死，形成凝固性坏死。因含多量脂质使病灶在肉眼观察下呈黄灰色，质松而脆，状似干酪，故名干酪样坏死。镜检可见一片凝固的、染成伊红色的、无结核的坏死组织。
上述三种病变可同时存在于一个肺部病灶史，但通常有一种是主要的。例如在渗出性及增生性病变的中央，可出现少量干酪样坏死;而变质为主的病变，常同时伴有程度不同的渗出与结核结节的形成。
【发病机制】
1891年koch对健康豚鼠皮下注入结核菌，在2～3周后，局部出现红肿、溃疡，局部淋巴结肿大，病变随即发生坏死和血行播散，大部豚鼠终因周身血行播散而死亡。但经过这一感染后未死亡的豚鼠，再次注入等量结核菌则于2～3天后局部出现剧烈的反应，注射处出现红肿、硬结，迅速形成溃疡，但不久溃疡即结痂，且病变局限，局部淋巴结不肿大。再感染后剧烈的局部病灶反应，表示机体的变态反应，而病灶趋于局限不出现播散，当属获得免疫力的证据。这种初染和再感染不同反应的所谓koch现象，一直被用来解释人的原发性结核和继发性结核的不同的发病机制。
1.免疫 人体对结核菌的免疫以细胞免疫为主。结核菌的细胞免疫主要依赖致敏的淋巴细胞(T细胞)与特异性抗原结合后释放出的细胞活性物质。如趋化因子吸引一般淋巴细胞聚集在抗原部位;巨噬细胞激活因子可加强吞噬和销毁结核菌作用，转移因子使吸引来的淋巴细胞转化为致敏淋巴细胞等。这种特异性免疫有：
①控制结核菌的繁殖;
②增加机体破坏结核菌的能力，使细菌减少;
③控制结核菌在体内的播散等三种作用。
2.变态反应 结核菌致敏的机体，在局部注射结核抗原后24～72h，局部出现红肿、硬结，组织学上显示大量淋巴细胞浸润，为机体对结核抗原所表现的Ⅳ型迟发型变态反应。变态反应产生肿块有将结核菌限制在局部的作用。同免疫力相平行和一致。但另一方面，变态反应特别是当其反应过强时会直接或间接引起显著组织损伤，成为结核病免疫发病机制的重要一环。
基本病变的组织形态 结核病的基本病变是一种炎症反应，可同时发生充血、渗出、坏死和增生等组织学改变。
人体的反应性
(一)免疫与变态反应
人体对结核菌的自然免疫力(先天免疫力)是非特异性的。接种卡介菌或经过结核菌感染后所获得的免疫力(后天性免疫力)则具有特异性，能将入侵的结核菌杀死或严密包围，制止其扩散，使病灶愈合。获得性免疫显著强于自然免疫，但二者对防止结核病的保护作用是相对的。人体感染结核菌后，因具有免疫力而不发展成结核病。锻炼身体有助于增强免疫;反之，麻疹、糖尿病、矽肺、艾滋病及其他慢性疾病营养不良或使用糖皮质激素、免疫抑制剂等，减低人体免疫功能，容易受结核菌感染而发病，或使原先稳定的病灶重新活动。年龄可影响人对结核感染的自然抵抗力，老人与幼儿是易感者，与老年时细胞免疫低下及幼儿的细胞免疫系统尚不完善有关。
结核病的免疫主要是细胞免疫，表现为淋巴细胞的致敏与吞噬细胞功能的增强。入侵的结核菌被吞噬细胞吞噬后，经加工处理，将抗原信息传递给T淋巴细胞，使之致敏。当致的T淋巴细胞再次接触结核菌，可释出多种淋巴因子(包括趋化因子、巨噬细胞移动抑制因子、巨噬细胞激活因子等)，使巨噬细胞聚集在细菌周围，吞噬并杀灭细菌，然后变成类上皮细胞及朗汉斯(Langhans)巨细胞，最终形成结核结节，使病变局限化。
结核菌侵入人体后4～8周，身体组织对结核菌及其代谢产物所发生的敏感反应称为变态反应，与另一亚群T淋巴细胞释放的炎性介质、皮肤反应因子及淋巴细胞毒素等有关。局部出现炎性渗出，甚至干酪坏死，常伴有发热、乏力及食欲减退等全身症状。此时如用结核菌素作皮肤试验(详见下述)，可呈阳性反应。注射局部组织充血水肿，并有大量致敏的T淋巴细胞浸润。人体对结核菌及其代谢产物的此种细胞免疫反应，属于第Ⅳ型(迟发型)变态反应。感染结核菌后，尚可发生皮肤结节性红斑、多发性关节炎或疱疹性结合膜炎等，均为结核病变态反应的表现，常发生于原发结核感染患者。
结核菌体的多肽、多糖复合物与反应有关，而其蜡质及结核蛋白则与变态反应有关。引起两者的抗原成分不同，但免疫与变态反应则常同时存在。例如接种卡介苗后可产生免疫力，同时结核菌素反应(变态反应)亦转为阳性。两者的出现亦可能与机体不同T淋巴细胞亚群所产生的淋巴因子有关。免疫对人体起保护作用，而变态反应则通常伴有组织破坏，对细菌亦不利。严重疾病、营养不良或使用免疫抑制药物，均可削弱免疫力，变态反应也同时受到抑制，表现为对结核菌试验的无反应。当全身情况改善或停用抑制免疫反应的药物后，随着免疫与变态反应的恢复，结核菌素反应亦变为阳性。免疫与变态反应有时亦不尽平行，与人体复杂的内外环境、药物的影响，以及感染菌量及毒力等因素有关。总之，入侵结核菌的数量、毒力及人体免疫力、变态反应的高低，决定感染后结核病的发生、发展与转归。人体抵抗力处于劣势时，结核病常易于发展;反之，感染后不易发病，即使发病亦比较轻，且易治愈。
(二)初感染与再感染
给豚鼠安次接种一定量的结核菌，最初几天可无明显反应，约10～14天之后，注射局部发生红肿，逐渐形成溃疡，经久不愈，结核菌大量繁殖，到达局部淋巴结，并沿淋巴结及血液循环向全身播散，豚鼠易于死亡，表明豚鼠对结核菌无免疫力。
如将同量结核菌注入4～6周前已受少量结核菌感染的豚鼠体内，则所发生的反应显然与上述不同。注射后，动物高热，2～3天之后，注射局部出现组织红肿、溃疡、坏死等剧烈之反应，但不久即可愈合、结痂、局部淋巴结并不肿大，不发生全身性结核播散，亦不致死亡。这种由于再感染引起的局部剧烈变态反应，通常易愈合，亦无全身播散，均为豚鼠对结核菌已具有免疫力的结果。机体对结核菌再感染与初感染所表现出不同反应的现象，称为科赫(Koch)现象。
肺部首次(常为小儿)感染结核菌后(初感染)，细菌被吞噬细胞携至肺门淋巴结(淋巴结肿大)，并可全身播散(隐性菌血症)，此时若机体免疫力低下，可能发展为原发性进行性结核病。但在成人(往往在儿童时期已受过轻度结核感染，或已接种卡介苗)，机体已有定的免疫力，此时的再感染，多不引起局部淋巴结肿大，亦不易发生全身播散，而在再感染局部发生剧烈组织反应，病灶多渗出性，甚至干酪样坏死、溶化而形成空洞。
结核病变的转归
干酪样坏死病灶中结核菌大量繁殖引起液化，与中性粒细胞及大单核细胞浸润有关。液化的干酪样坏死物部分可被吸收，部分由支气管排出后形成空洞，或在肺内引起支气管播散。当人体免疫力增强及使用抗结核药物治疗，病灶可逐渐愈合。渗出性病灶通过单核-吞噬细胞系统的吞噬作用而吸收消散，甚至不留瘢痕，较小的干酪样坏死或增生性病变亦可经治疗后缩小、吸收，仅留下轻微纤维瘢痕。病灶在愈合过程中常伴有纤维组织增生，形成条索状瘢痕。干酪样病灶亦可因失水、收缩及钙盐沉着，最终形成钙化灶而愈合。
结核病灶的播散与恶化
人体初次感染结核菌时，结核菌可被细胞吞噬，经淋巴管带至肺门淋巴结，少量结核菌可进入血循环播散至全身，但可能并无显著临床症状(隐性菌血症)。若坏死病灶侵蚀血管，结核菌可通过血循环，引起包括肺在内的全身粟粒型结核，如脑膜、骨、肾结核等。肺内结核菌可沿支气管播散，在肺的其他部位形成新的结核病灶。吞入大量含结核菌的痰进入胃肠道，亦可引起肠结核、腹膜结核等。肺结核可直接扩展至胸膜引起结核性胸膜炎。
结核病理改变的演变与机体全身免疫功能及肺局部免疫力的强弱有关。纤维化是免疫力强的表现，而空洞形成则常表示其免疫力低下。
 
【发病原因】
结核菌属于放线菌目，分枝杆菌科的分枝杆菌属，为有致病力的耐酸菌。主要分为人、牛、鸟、鼠等型。对人有致病性者主要是人型菌，牛型菌少有感染。结核菌形态细长弯曲，两端钝圆，无芽孢或荚膜，无鞭毛，长约1～5μm，宽0.2～0.5μm。在标本中呈分散状或成堆或互相排列成链状。结核杆菌为需氧菌，在缺氧情况下不繁殖，但仍能生存较长时间。在良好的条件下，约18～24h.…