Joubert综合征是由Joubert等[1]1969年首次报道而得名，是一种以小脑蚓部发育不良(中－后脑畸形)伴发作性呼吸过度、眼球运动障碍、共济失调和智力低下为主要特征的神经发育障碍性疾病，典型的神经影像学特征为头颅“磨牙征”。Joubert综合征的遗传方式主要是常染色体隐性遗传，少数为X连锁隐性遗传，不同人群及种族中发病率变化很大，约为1/8000到1/100000。Joubert综合征具有显著的遗传异质性，已确认23个基因与其相关[2，3]。Joubert综合征10型由OFD1基因突变引起，目前全球仅有5例报道[4，5，6，7]，国内尚未有相关文献报道。2015年8月山东大学齐鲁儿童医院呼吸介入科收治1例多器官发育不良并中脑呈“磨牙”状、疑为Joubert综合征的患儿，经采用新一代测序技术，明确为OFD1基因缺失突变引起的Joubert综合征10型。现就患儿临床特点、实验室检查、家系资料和遗传学分析结果报道如下。
病例资料
患儿男，3月龄21d，因咳嗽1月余，加重伴喘息半个月，伴发热2d入院。患儿于入院前1月余因受凉后出现咳嗽，为阵发性非痉挛性单声咳嗽，病初不伴发热、喘息，未治疗，半月前咳嗽加重，呈非痉挛性连声咳嗽，伴间断气喘，以活动后明显，可平卧入眠，无面色发绀及大汗淋漓，于当地医院就诊，先后予“哌拉西林舒巴坦、红霉素”静脉滴注及雾化吸入平喘药物(药物及剂量不详)11d，咳喘反复发作，入院前2d出现发热，体温最高至38.9℃，胸部CT显示双肺肺炎，为进一步诊疗，来我院。
患儿为母亲的第2胎第2产，足月顺产，患儿出生体重3.7kg，生后窒息，吸氧后1～2min恢复正常。父母非近亲婚配，父母及哥哥均身体健康。否认遗传病家族史。
体格检查：发育正常，营养良好，神志清楚，精神好，自主体位，呼吸略促。全身皮肤正常，全身未见皮疹，皮肤弹性好。全身浅表淋巴结未扪及肿大。头颅无畸形、压痛、包块，毛发分布正常，前囟2.5cm×2.5cm，略膨隆，张力不高。双眼睑无浮肿，结膜正常，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，外耳道无异常分泌物。鼻通气良好，未见分泌物，口唇无发绀，口腔、咽部黏膜未见异常，双侧扁桃体无肿大。颈部无抵抗感，气管居中。胸廓正常，呼吸节律规整，三凹征弱阳性，双侧呼吸动度对称，肋间隙正常。双肺呼吸音粗糙，闻及少许喘鸣音及痰鸣音，无呼气相延长。心前区无隆起，右锁骨中线与第5肋间交点外侧1.5cm见心尖搏动正常，无抬举感。心率120次/min，律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹外形正常，腹部柔软，按压无异常哭闹。肝脾肋下未触及。手足均为六指(趾)畸形，四肢短小，关节正常，肌张力正常，脊柱外观无畸形，肛门及外生殖器未见异常。现不会抬头，不会翻身，双眼追视灵活，脸可转向声源。
其他检查：
眼科检查：双眼见视盘缺损、脉络膜缺损
影像学检查：胸腹部CT显示，左肺呈三叶，上叶支气管由气管直接发出，右肺呈两叶，血管重建CTA显示心脏大部分位于右侧胸腔、心尖指向右下方、主动脉起源于左心室、主动脉弓位于右侧，镜面右位心(图2)，腹部CT显示肝脾转位。头颅MRI显示：小脑蚓部较小，小脑上脚增粗、变长，中脑似呈“磨牙状”，第四脑室增宽，形态欠规则，小脑半球部分为裂隙状脑池分隔(图3)。脑实质内未见明显异常信号，大脑半球各叶沟、回可，双侧额颞部蛛网膜下腔及侧裂池、前纵裂池较宽，中线结构无移位。神经垂体高信号存在。
遗传学检测：研究经山东大学齐鲁儿童医院伦理委员会批准(批准号：201409078)及患儿家长知情同意后，对患儿及父母进行Joubert综合征相关基因检测。采用新一代目标序列捕获测序技术，对患儿血液样本测序，并对该患儿及其父母的血液样本分别进行Sanger测序验证。测序结果显示，患儿X染色体上OFD1基因(NM_001202435.1，定位于染色体Xp22.2)的第21外显子呈缺失突变c.2843_2844delAA，其父母未携带该突变，该患儿为新生突变(图4)。该突变类型属于半合子移码突变，其编码氨基酸位于OFD1蛋白C末端，可使氨基酸三联体密码子阅读框发生改变，多肽链合成提前终止，由972个氨基酸变为948个氨基酸，致使蛋白质结构异常或功能发生改变，预测为致病性突变，而该患儿确诊为该突变导致的Joubert综合征10型。
图4
患儿及其父母OFD1基因c．2843_2844位点(箭头)Sanger测序图患儿存在c.2843_2844delAA突变，而其父亲和母亲没有携带该突变
讨论
Joubert综合征又称Joubert－Boltshauser综合征，其突出症状为小脑－中脑发育不良。“磨牙征”为Joubert综合征的特征性MRI表现[8]，主要是由小脑上脚延长、增宽、前后垂直走行，同时中脑脑桥结合部变薄、延长导致脚间池加深所致。其临床表现多样，常伴有视网膜发育不良、多囊肾、先天性肝纤维化、先天性心脏畸形、内脏反转、先天性巨结肠、唇腭裂、舌组织瘤、口腔系带增生、上睑下垂、眼组织缺损、多指(趾)畸形等症状。
该患儿四肢短小、六指(趾)畸形，因咳喘反复发作，胸部CT检查发现镜像心，入院后胸腹部影像学检查进一步证实患儿存在内脏转位，曾高度怀疑患儿为Kartagener综合征[9](原发性纤毛运动不良－内脏转位综合征)。又因患儿出生后有窒息史，精神运动发育落后，眼底检查见视盘缺损、脉络膜缺损，由此行进一步检查，头颅MRI提示中脑“磨牙征”，该影像特点为Joubert综合征的特异性表现，由此可以排除Kartagener综合征，疑为Joubert综合征。该患儿家族中亦无相关病史及夭折儿童，为进一步鉴别诊断，需对患儿及其父母行基因筛查。
目前对Joubert综合征的研究已发现23个致病基因，其中OFD1基因突变引起的Joubert综合征10型一般是以X连锁隐性方式遗传[2，3]。我们通过新一代测序技术对临床怀疑为Joubert综合征的一例患儿进行了Joubert综合征相关致病基因外显子捕获测序，发现患儿OFD1基因存在突变c.2843_2844delAA，而其父母正常，因此该患儿为OFD1基因新生突变导致的Joubert综合征10型。
OFD1基因突变导致复杂的临床表型[4，10]，可引起4种临床综合征：Joubert综合征10型(JBTS10)[4，5，6，7]、口面指综合征Ⅰ型(Oral－facial－digitalsyndrometype1)[11]、Simpson－Golabi－Behmel综合征2型(SGBS2)[12]及视网膜色素变性23型(Retinitispigmentosa23，RP23)[13]。4种综合征临床表型彼此重叠，口面指综合征Ⅰ型为X连锁显性遗传，带有OFD1基因突变的男性胎儿在出生前即死亡。JBTS10为X连锁隐性遗传，男性发病，女性则根据X染色体失活情况有不同的临床表型。推测此种现象可能与OFD1基因突变位点是否引起编码蛋白功能完缺失有关。文献中共报道5例导致JBTS10的OFD1基因突变：p.V93F(c.277G>T)[5]、p.230－235delIKMEAK(exon8)[6]、p.E923fs(c.2767delG，exon21)、p.K948fs(c.2841_2847delAAAAGAC，exon21)[4]、p.Ile930Lysfs(c.2789_2793del)、p.Glu933Glyfs(c.2797dupG)[7]。推测它们只影响了OFD1蛋白的部分功能，从而男性患者得以存活；而OFD1蛋白功能完全缺失的口面指综合征Ⅰ型男性胎儿不能存活。本例c.2843_2844delAA缺失突变与Coene等[4]发现的基因突变位于同一条染色体的共同位点，可使多肽链合成提前终止，致使蛋白质合成异常或功能发生改变，从文献报道结合患儿临床表型和家系资料分析，该位点突变的蛋白可能存在残余活性。
本病预后不一，有的在新生儿期就夭折，有的可以成活至成人，目前本病尚无有效的治疗措施，JBTS10一般为X连锁隐性遗传，由母亲携带突变导致，生育的男孩有50%的发病几率，由此产前诊断是预防该病行之有效的方法。但该家系未在患儿父母检测到该突变，显示患儿为新生突变，因此该患儿父母再次生育风险与正常人群相同。截至目前国内仅报道过1例CC2D2A基因突变所致Joubert综合征的病例[14]。OFD1基因移码突变是本例Joubert综合征10型患儿的遗传学病因，这是全球第6例、国内第1例OFD1基因突变的Joubert综合征报道，对进一步探讨OFD1基因突变致病机制，研究基因型－表型相关性和指导疾病诊疗预后有着重要的意义。
