中国工业化进程的推进使人群的生活方式和饮食习惯发生了诸多改变，育龄期女性的2型糖尿病和妊娠期糖尿病（gestationaldiabetesmellitus，GDM）患病率随之升高。根据世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）2013颁布的《妊娠期高血糖诊断与分类标准》，我国GDM的发病率为17.5%[1]，其中3.7%、4.9%及13.15%的患者分别在产后9个月内、15个月内及5.2年内罹患2型糖尿病[2]。与2型糖尿病及GDM相似，多囊卵巢综合征（polycysticovariansyndrome，PCOS）患者同样存在不同程度的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。此类患者可同时患2型糖尿病，有较高的孕前及孕期高血糖风险。高血糖的宫内环境可增大胚胎畸形和流产的发生率，同时可导致胎儿高胰岛素血症，进一步促进胎儿脂肪、蛋白质的合成和肝糖原的积累，最终导致巨大儿的发生。巨大儿在儿童期和成年期更易发生肥胖、糖尿病、高血压和脂代谢异常，患心血管疾病的风险增大[3]，甚至可出现神经系统症状，如智力缺陷、多动症等[4-5]。
目前孕期管理血糖的一线用药为胰岛素。但胰岛素存在费用高昂、操作复杂等问题，且部分患者存在胰岛素抵抗，甚至胰岛素相关情绪问题[6]。相比之下，二甲双胍价格低廉，使用简便，疗效确切。孕期使用二甲双胍的安全性近年来已不断得到证实。2015年国际妇产科联盟（InternationalFederationofGynecologyandObstetrics，FIGO）“妊娠期糖尿病诊治指南”已推荐将二甲双胍作为控制孕期血糖的一线用药[7]。现对孕期应用二甲双胍的有效性及安全性的文献进行总结，并在此基础上探讨孕期二甲双胍的具体用药方案。
一、二甲双胍的作用机制
二甲双胍作为一种胰岛素增敏剂，可提高组织对胰岛素的敏感性，且不直接刺激胰岛素产生，故用药后低血糖发生率较低。二甲双胍主要作用于肝脏、肌肉、脂肪组织、血管内皮细胞和卵巢组织等。二甲双胍的主要作用机制包括（1）在胰岛素受体后水平提高组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗及高胰岛素血症；（2）增加肌肉对葡萄糖的摄取，促进葡萄糖的利用；（3）抑制糖代谢及糖酵解中的关键酶，抑制ATP的产生，最终抑制葡萄糖的生成及肝糖的输出，降低空腹血糖；（4）抑制小肠微绒毛上细胞表面的钠-葡萄糖共离子输送体，抑制葡萄糖经肠道吸收。此外，二甲双胍还具有降低甘油三酯及胆固醇水平及减轻糖尿病患者体重的作用[8]。二甲双胍价格低廉，使用简便，疗效确切，患者接受度高，用药后罕有低血糖事件发生，且与胰岛素相比，体重增加较少。英国前瞻性糖尿病研究（UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy，UKPDS）公布的结果确立了二甲双胍治疗2型糖尿病的一线用药地位，近年来也有越来越多的临床资料支持二甲双胍在GDM及PCOS患者孕期的应用。
二、二甲双胍在孕期胰岛素抵抗类疾病中使用的安全性评价
1.GDM：GDM是指在孕期首次发生或发现的不同程度的糖代谢异常。人体孕期的生理变化包括肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性下降，至孕晚期可下降45%~80%；胎盘催乳素、孕酮、皮质醇、雌二醇、胎盘生长激素、瘦素及炎症因子均有拮抗胰岛素的作用，形成胰岛素抵抗，同时机体分泌胰岛素的能力增加[9]。GDM患者存在较严重的胰岛素抵抗。胰岛素分泌增加量不能抵偿胰岛素抵抗的作用，从而导致GDM的发生。
为了给胎儿提供良好的宫内发育环境，超重、肥胖女性应将孕前体重指数及孕期增重控制在合理范围，以减少GDM等妊娠并发症的发生。有研究显示，孕前超重是分娩巨大儿的危险因素[10]。对于已诊断GDM的患者，32~34孕周胰岛素抵抗达到高峰，胰岛素分泌反应性增加，促进脂肪在胎儿体内的沉积，导致胎儿生长速度加快；而此时患者诊断GDM时间尚短，对GDM的认识和治疗依从性不足，饮食管理知识欠缺，血糖控制常不满意，32+1~37孕周密切监测并控制血糖、监测胎儿宫内生长速度，有助于减少巨大儿的发生[11]。
近年来多项大规模随机对照临床试验比较了二甲双胍和胰岛素用于GDM对母儿结局的影响。2007年发表于《新英格兰医学杂志》的一项随机对照临床试验，对10家位于新西兰及澳大利亚的妇产医院、共750例GDM患者进行随机分组，分别使用二甲双胍和胰岛素进行血糖管理，结果显示，二甲双胍组新生儿不良结局（包括新生儿低血糖、呼吸窘迫综合征、新生儿光疗、新生儿锁骨骨折、早产及5minApgar评分＜7分）的发生率为32%，胰岛素组的发生率为32.2%；2组产妇结局（包括孕期血糖控制、妊娠期高血压疾病发生率及产后糖耐量水平）的差异无统计学意义，证实了孕期使用二甲双胍妊娠期的有效性及安全性与胰岛素相似[12]。另有随机对照临床试验发现，二甲双胍组母儿低血糖[13]、高出生体重儿、新生儿高胆红素血症、新生儿呼吸窘迫综合征及产妇子痫前期发生率均低于胰岛素组[14]，新生儿平均出生体重[15]及产妇孕期增重[16]较低。另有随机对照临床试验发现，需在二甲双胍基础上补充使用胰岛素的GDM病患者存在体重指数较大、口服葡萄糖耐量试验（oralglucosetolerancetest，OGTT）空腹血糖高以及需要较早进行药物干预的特点，可通过这些因素及早识别适于接受胰岛素治疗的患者[17-18]。尽管部分二甲双胍组患者需加用胰岛素才可将血糖控制于正常范围，但能够减少患者孕期增重的特点仍使二甲双胍具有独特优势。
2010年发表的一篇分析二甲双胍与胰岛素用于GDM的安全性及有效性的meta分析纳入了6篇随机对照试验文献，结果发现，使用二甲双胍的患者的血糖控制情况及妊娠结局均与胰岛素无明显差异[19]。另有meta分析发现，二甲双胍不增加母儿不良结局的发生率[20-21]，还可减少孕期增重，减少新生儿低血糖发生率，较胰岛素更具优势[20]。
2.2型糖尿病：2013年，我国超过印度和美国，成为世界上糖尿病患者最多的国家[22]。糖尿病合并妊娠的发生率也随之升高。一项meta分析指出，高血糖的宫内环境可导致子代婴幼儿期精神运动发育落后[23]。孕前及孕早期对高血糖进行合理控制，对减少母儿不良结局的发生十分必要。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线用药，越来越多的育龄期女性患者在口服二甲双胍时妊娠，但孕早期不宜进行二甲双胍和胰岛素的替换。这是因为，此时将二甲双胍替换为胰岛素会造成血糖波动，对胚胎的不良影响大于二甲双胍对胚胎的潜在不良作用。目前推荐二甲双胍用于糖尿病合并妊娠的治疗，但需充分告知患者二甲双胍的优势及存在的风险，由患者知情选择[4]。
3.PCOS：胰岛素抵抗和高胰岛素血症是PCOS的主要发病机制。人体内胰岛素水平升高，可刺激卵巢分泌雄激素增多，同时使肝脏对性激素结合蛋白的合成和分泌减少，使游离雄激素水平进一步升高，继而出现不孕、月经稀发及多毛等症状。PCOS患者孕前接受二甲双胍治疗，可改善胰岛素抵抗及高雄激素血症[24]，促进规律排卵，提高受孕率。因部分PCOS患者存在月经稀发的症状，早孕诊断延迟、胚胎形成阶段暴露于二甲双胍的情况并不少见。有meta分析指出，孕早期暴露于二甲双胍并不使PCOS患者发生胎儿畸形的概率增大[25]，而可减少流产、严重孕期及产后并发症[26]，包括GDM及巨大儿等的发生[27]。
