【摘要】早产是新生儿及幼儿死亡的主要原因，同时也是婴幼儿神经和呼吸系统发育异常等长期疾病的主要原因。准确的早产预测不仅对早产的诊治起着重要的作用，避免不必要的早产发生，同时也可避免过度的干预治疗。本文从早产的风险因素、临床预测及生物标志物等方面对早产预测进行讨论。
早产是指妊娠不满37周分娩，或从末次月经第1天算起，<259d分娩者[1]。早产是新生儿死亡的主要原因，同时也是5岁以下幼儿死亡的第二主要原因[2]，还是婴幼儿神经和呼吸系统发育异常等长期疾病的主要原因。据统计，每年全球约有1500万早产儿出生，占全部新生儿的6%~10%，其中100万早产儿死于早产并发症，并且有不断上升的趋势。如何有效地干预早产的发生及有效救治早产儿、提高早产儿的生存质量已被世界各国的卫生组织提到首要的议程上。世界卫生组织2010年进行的统计数据显示，虽然60%早产发生在非洲及南亚，但我国早产例数为1172259，占总体的7.8%，是186个国家中排名第二的早产高发国家[3]。可见，我国开展与早产相关的研究和诊治已刻不容缓。
按照早产的临床表现，主要分为自然性早产、胎膜早破性早产和医源性早产[4]。早产预测主要针对于前两种，而这两种早产又经常合并在一起发生。准确的早产预测对早产的诊治起着重要的作用，不仅有助于识别高危孕妇，给予及时的干预和治疗，并能在低危人群中识别早产的发生，从而避免不必要的早产发生。因此，预测早产的第一步就是识别早产的风险因素，及时地给予适当的监护和干预。
一、早产风险因素
不同国家和地区的孕妇，基本疾病背景不同，如人种、职业、营养、社会经济地位、生活习惯等。研究显示，黑人的早产率为16%~18%，高于白种人的5%~9%，并且黑人发生极早早产的几率比其他种族高3~4倍[5]，亚洲和拉丁美洲的孕妇发生早产的几率低；社会经济条件差、低学历、工作时间长、工作压力大及妊娠年龄大的孕妇，发生早产的几率高[6]；有吸烟习惯者，早产风险亦增加[7]；有自然早产病史者，再次发生自然早产的风险增加，约为15%~50%[7]；距离上次妊娠时间<6个月[8]或曾经因子宫疾病，如子宫肌瘤等而行子宫相关手术者，发生自然早产的风险增加[9]；本次妊娠为多胎妊娠或有妊娠合并症，如宫内感染、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病等发生自然早产的风险增加。
在识别早产高危人群后，应加强对早产症状及相关早产指标进行动态监测，必要时予以适当的干预治疗。
二、基本的早产临床症状预测
对于有早产风险的孕妇，既往应用经典的早产诊断标准，即规律宫缩伴有宫颈管的消退作为自然早产的预测，但70%的孕妇在被诊断并予干预治疗后仍然发生早产[10]。因此，人们便开始寻找更及时、更准确的预测指标及方法。
三、结合病因的早产生物预测指标
近年围绕自然早产的发生机制开展了各种预测自然早产的生物、物理指标研究。相关文献统计显示，1973年至2008年间，共有116个不同的生物指标被报道为可预测早产，但不幸的是大部分指标对早产预测的敏感度不大[11-12]。这与早产是由一个或多个导致过早分娩的病理因素引起的临床综合征[5]有一定关系。目前认为引发自然早产机制主要包括感染或炎症、子宫胎盘功能不足、子宫过度扩张和其他免疫介导过程等[5]，但导致早产的具体机制及原因目前仍不清楚。因此，在深入早产预测研究的同时，也有助于对发生早产的生物机制及其疾病通道的深入研究。现今，对自然早产预测的主要指标有以下几个方面。
1、炎症或感染相关生物指标
在众多导致早产的病因中，母胎界面的炎症及其病理机制与激活免疫系统密切相关[5，13]。而多项研究更是显示分娩是一个炎性过程，特点是大量的炎性细胞进入子宫肌层及宫颈，其伴随物在血管中增加、白细胞黏附分子表达增加、促炎性细胞因子增加，这些都是在早产中首先激活的部分[5，12]。对于足月分娩和早产，除了分娩的孕龄不同之外，它们有着共同的分娩发动机制，包括触发子宫肌层收缩、宫颈成熟及蜕膜或羊膜的激活[5]，而这些机制与炎性通路有着密切的联系。促炎性细胞因子刺激产生基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMP)、环氧化酶(cytooxygenase，COX-2)、胶原酶(collangenases)及前列腺素(prostaglandin，PG)，从而引起宫颈变软、缩短、胎膜破裂。肿瘤坏死因子-？(tumornecrosisfactor，TNF-？)和白细胞介素-1？(interleukin，IL-1？)增加子宫肌层收缩，IL-6可上调缩宫素(oxytocin，OT)受体在子宫肌层的表达，从而增加子宫的收缩。
因此，近年对于早产预测的炎症或感染指标主要包括IL、趋化因子、细胞因子、防御素、碱性磷酸酶。相关研究发现：IL-2、6、8和IL-10、TNF-帷⒘Ｏ赴浯碳ひ蜃印⒒氏赴苌蜃？1帷⒏扇潘？-恪MP-8、细胞蛋白酶抑制因子、可溶性血管细胞黏附因子-1、可溶性细胞间黏附分子、C-反应蛋白、铁蛋白及碱性磷酸酶与自然早产发生有或多或少的相关性[12，14]。
其中IL-6是在众多炎性生物指标中最具有预测性的生物指标。对于孕22~25周无症状早产的孕妇(特别是<35周者)，其宫颈分泌液中IL-6浓度明显高于正常对照组[15]。而无症状孕35周前发生早产的孕妇，羊水中IL-6浓度明显高于足月分娩者[16]。对于有症状可能发生早产的患者，阴道宫颈中IL-6对预测2d内发生早产的敏感度为60%，特异度为77%；预测7d内发生早产的敏感度为62%，特异度为80%[15]。而孕21~32周早产的孕妇血清中IL-6浓度也是明显高于足月分娩的孕妇。因此，孕期检测IL-6浓度对早产的预测有一定的帮助。
2、激素相关指标
孕酮和促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasinghormone，CRH)在妊娠和分娩中起重要作用[17]。在妊娠期，CRH主要由胎盘和妊娠组织合成，并调控子宫胎盘血流、子宫肌层收缩、母体-胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)和胎儿-胎盘的炎症或免疫反应[18]。CRH与促炎性细胞因子之间存在有前反馈环路。胎盘CRH可增加脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)产生IL-1夥置冢笳哂挚稍黾覥RH产生[19]。在早产孕妇中，其血清及羊水中胎盘的CRHmRNA表达高于足月分娩者，尤其是伴有阴道感染或羊膜腔内感染[20-21]。对于有早产迹象的孕妇，24h内分娩者的血清CRH浓度明显高于非分娩者及正常孕妇[22]。虽然血清中CRH浓度被认为是对早产高风险者的一个预测指标，但是对于低风险者，其不能起到满意的预测作用[23]。
尿皮素(urocortin，Ucn)是一个新的预测早产的化学指标，也是一种CRH家族的神经肽，可以作用于促肾上腺皮质释放激素受体而增加子宫肌层收缩，从而诱发分娩[24]。尿皮素可在羊膜、绒膜、蜕膜、子宫肌层、孕母血清及胎儿血清中检测到。研究显示，孕34周前早产孕妇血清中尿皮素增加，而在7d内发生早产者，孕母血中尿皮素比7d后早产者高[25]，因此，血清尿皮素浓度被认为是早产预测的新生物指标。但早产孕妇与足月分娩孕妇羊水中的尿皮素浓度差异性不大，因此，羊水中的尿皮素浓度不能作为早产的预测指标[26]。
3、胎盘相关指标
子宫胎盘功能异常是引起早产的主要原因之一。胎盘功能异常的程度已被认为是多种妊娠合并症的重要发病机制。在自然早产的病例中，最普遍的胎盘组织病理学变化是急性炎症反应，血管损伤是第二普遍的病理现象。胎盘母面的血管变化主要有子宫肌层螺旋动脉变形、粥样变化和栓塞；而在胎儿面的病变主要有绒毛中螺旋动脉数目减少和胎儿动脉栓塞。所有这些变化都会导致胎盘缺血，从而激活血管紧张素系统，最终直接引起子宫收缩[27]。因此，有对血管生成素(angiongenin)[28]、凝血酶抗凝血酶Ⅲ复合物(thrombin-antithrombinⅢcomplex)[29]、可溶性内皮因子(solubleendoglin)[30]进行早产预测的研究，这些指标对自然早产预测准确性不高，阳性似然比为1.1~6.7，阴性似然比为0.4~1.0。
对于孕早、中期通过超声测量子宫动脉搏动指数(pulsatilityindex，PI)能否对自然早产起到预测的作用尚存在争议。有研究显示，孕34周前自然早产者，其子宫动脉PI值比足月分娩者要高[31-32]，能对早产起预测作用；另一些研究则显示两者并无差异性，不能对早产起预测作用[33]。但子宫动脉PI指标结合其他血清学指标，如妊娠相关血清蛋白A(pregnancy-associatedplasmaprotein-A，PAPP-A)、胎盘蛋白-13(placentaprotein-13，PP13)等或其他超声指标[34]，如宫颈长度等，对自然早产能起预测作用[33]，这些方面是无争议的。
此外，胎盘是妊娠期主要的内分泌器官。目前被报道能预测早产的胎盘蛋白主要有磷酸化胰岛素样生长因子结合蛋白(phosphorylatedinsulin-likegrowthfactorbindingprotein-1，phIGFBP-1)、松弛素(relaxin)、人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin，HCG)、催乳素(prolactin)、PAPP-A、激活素A(activin-A)、PP13、妊娠特异性？1糖蛋白(pregnancyspecific？1glycoprotein，SP1)。孕母血清中PAPP-A及HCG一直被认为是预测妊娠不良结局的指标。近年研究发现无合并高血压疾病，但发生早期早产的孕妇，其孕早期血清中PAPP-A明显低于非早产孕妇[35]。宫颈阴道分泌液中的HCG、phIGFBP-1、prolactin水平对小于孕32、34及37周早产的预测的敏感度为33%~83%(中位数为67%)、特异度为62%~97%(中位数为79%)、阳性似然率为1.6~19.0(中位数为3.2)、阴性似然率为0.2~0.8(中位数为0.5)[12]。而孕母血清中的PAPP-A、PP13、激活素A和SP1对早产预测的准确性比前三者低，它们对小于孕32、34及37周早产预测的混合阳性似然率为0.8~4.1，混合阴性似然率为0.7~1.0[8]。阴道分泌液中phIGFBP-1浓度升高比宫颈分泌液中的phIGFBP-1浓度升高能更好地预测早期早产的发生[36]。
4、宫颈长度与细胞外基质降解相关生物指标
胎儿纤维连接蛋白(fetalfibronectin，fFN)是目前被应用于临床，并被认为较好的预测早产的指标。fFN是由滋养层细胞产生，是子宫绒毛膜细胞外的基质成分，存在于绒毛膜与蜕膜之间。在正常妊娠22周前，宫颈阴道分泌液中fFN浓度升高，但在妊娠22到34周fFN消退，因此，在妊娠24周后，宫颈及阴道分泌液中不应检测到fFN。国内外的研究结果均显示，若在妊娠24周后，应用宫颈阴道分泌液中fFN浓度50ng/ml作为早产预测的分界值，其具有高的阴性预测值和低的阳性预测值[37-38]。
子宫颈的改变对自然早产发生起着关键作用，也是临床诊断早产的主要指标之一。在妊娠状态下，超声测量到宫颈管的长度范围为2~4mm[39]。在妊娠24周，宫颈管长度≤25mm，对预测<35周早产的敏感度为37%、特异度为92%、阳性预测值为18%及阴性预测值为97%[39]。在早产低风险的孕妇中，若宫颈长度<15mm，<32周的早产风险接近50%[40]。但因为它的阳性预测值低，所以不建议对低风险人群进行常规宫颈长度测量。多个研究显示，阳性的fFN结合宫颈长度测量能提高早产预测的敏感度和特异度。综合多项相关研究结果显示，两种方法结合对小于37周自然早产的阳性预测值为49.4%，并且不仅有助于对短时间早产(<7d)风险预测，并有助于低风险人群的早产预测[41]。
上述的所有指标均具有优缺点，目前暂无发现对早产预测特异度或敏感度最强预测指标，还有待今后进一步研究。
总而言之，要提高早产的预测率，有效降低早产发生率及尽量延长分娩孕周，必须从错综复杂的病史中排查早产风险因素，分析其诱发早产的机制，从而选择适合的早产预测指标进行动态检测，并需要多指标结合，以提高预测准确率，在避免发生不必要的早产的同时，也应避免过度的干预治疗
