肿瘤进展通常与免疫抑制或癌细胞逃避免疫监视相关。免疫治疗可提高免疫系统识别和清除肿瘤细胞的能力，且对正常组织影响轻微，是目前晚期食管癌研究的热点。食管癌的免疫治疗方法主要包括免疫检查点抑制剂、过继细胞免疫治疗、肿瘤疫苗和抗体治疗。目前大量临床试验正在进行中，以评价免疫治疗在食管癌中的作用。以Pembrolizumab和Nivolumab为代表的免疫检查点抑制剂在晚期食管癌治疗中已取得初步成功，为食管癌患者改善预后和生命质量带来希望。未来还需要对肿瘤异质性、疗效预测靶点、免疫治疗耐受等影响免疫治疗疗效的问题展开进一步的研究。
免疫检查点抑制剂
免疫检查点是免疫系统中的抑制性通路，防止Ｔ细胞过度激活导致的炎症损伤等。但肿瘤细胞也能利用人体免疫系统这一特性，通过高表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱免疫监视与杀伤，促进肿瘤生长。在肿瘤细胞或肿瘤微环境中，调节T细胞功能的抑制性配体或受体呈高表达。目前免疫检查点抑制剂主要有抑制性受体细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、细胞程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体抑制剂。这类药物通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中的免疫“刹车”，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤的作用。
过继细胞免疫治疗
过继细胞免疫治疗是将肿瘤患者体内具有抗肿瘤细胞性能的淋巴结细胞在体外用白细胞介素-2进行培养，扩增至一定数量时，回输至该患者体内，用这些具有抗肿瘤细胞性能的淋巴细胞去杀伤或杀灭肿瘤细胞，以达到抗肿瘤目的。目前过继免疫治疗主要应用有自然杀伤细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、细胞毒T淋巴细胞等。过继细胞免疫治疗已被成功应用于治疗难治性转移性黑色素瘤患者，并在非小细胞肺癌、肾癌、卵巢癌等实体瘤中实现20-72%的客观缓解率。Toh等报道，将来自食管鳞状细胞癌患者的外周血单核细胞在体外用自体肿瘤细胞刺激后，直接注射到原发性肿瘤和转移部位，同时给予静脉注射白细胞介素-2。11例入组患者中，1例达到完全缓解，3例部分缓解，1例稳定，客观有效率达到３６％。Liu等报道，在树突状细胞中过表达人类黑色素瘤抗原和钙网织蛋白可以促进其分泌白细胞介素-12，增强活化T细胞的能力，最终增强其对表达MAGE-3抗原的食管癌细胞的杀伤作用。Fujiwara等报道，取5例术前化疗的食管癌患者外周血树突状细胞体外培养，成熟后以111In标记并瘤体内注射，再行根治性手术切除。在４例患者标本中观察到抗体产生，但是，注射到肿瘤组织内部的成熟树突状细胞并不能有效地向引流淋巴结迁移，因此可能不能达到最佳的临床获益。
肿瘤疫苗
肿瘤疫苗治疗是通过主动调节机体的免疫系统产生特异性抗体及效应性T细胞的免疫治疗方法，主要包括全肿瘤细胞疫苗、肽段疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗等。肽段疫苗是目前研究最多的肿瘤疫苗，通过鉴定并合成某些特殊的表位，诱导肿瘤相关抗原特异性的抗肿瘤免疫反应。在食管癌的疫苗治疗领域，Kono等报道应用肽段疫苗治疗Ⅲ期及Ⅳ期食管鳞状细胞癌患者的一项临床试验，疫苗针对人类白细胞抗原A24（HLA-A24），入组的10例患者均为HLA-A24阳性患者。结果显示，9例患者中观察到抗原特异性T细胞免疫应答，1例肝转移患者在治疗中维持了7个月的完全缓解，另1例肺转移患者部分缓解，3例患者病情稳定达到2。5个月以上。进一步多中心Ⅱ期临床研究入组了60例晚期食管癌患者，包括HLA-A24阳性患者35例，阴性患者25例。结果显示，HLA-A24阳性患者无进展生存时间显著优于阴性患者，但两组总生存时间差异无统计学意义（4。6个月∶2。6个月，P=0。121）。在HLA-A24阳性组，63%的患者接种疫苗后可观察到特异性免疫应答，这类患者具有更长的生存时间。Iwahashi等报道了另一项多肽疫苗治疗HLA-A24阳性晚期食管鳞状细胞癌患者的Ⅰ期临床试验。结果显示疫苗接种成功激活抗原特异性CD8+T细胞的免疫应答，并增强食管癌患者的主动免疫，但是没有观察到肿瘤明显缓解，仅4例患者接种疫苗后获得疾病稳定。
抗体治疗
claudin18。2是一种紧密连接蛋白，在胃癌和食管胃结合部腺癌等多种肿瘤中均有表达。IMAB362是第1个靶向claudin18。2的单抗，可诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。2016年ASCO年会上报告的Ⅱ期临床研究（FAST研究）中，入组352例claudin18。2阳性胃癌、食管癌和食管胃结合部腺癌，随机给予化疗联合IMAB362治疗，结果显示，与单纯化疗相比较，IMAB362将平均疾病进展时间从4。8个月延长至7。9个月，中位总生存期从8。4个月延长到13。2个月。在claudin18。2高表达的患者中，化疗+IMAB362的中位总生存期是16。7个月，单纯化疗的中位总生存期是9个月，与单纯化疗相比较，IMAB362组的严重不良反应率并未增加。
针对食管癌的免疫治疗目前多处于临床研究阶段，尚无成熟的药物可应用于临床，需要更多的转化研究进行探索。免疫治疗仍然面临着许多问题和挑战，如人口学异质性、治疗的动态变化、肿瘤状态与疗效的关系仍然需要进一步研究。随着对免疫系统的进一步了解，免疫治疗技术正不断革新，在食管癌治疗中将有非常广阔的前景。
