目前1型糖尿病患者的主要治疗手段是胰岛素替代治疗，但血糖达标率仅有30%左右。除了在胰岛素制剂及配合CGM的胰岛素泵等方面进行研发改进外，应用于2型糖尿病治疗的非胰岛素类药物能否作为辅助治疗给1型糖尿病人带来获益呢？本文回顾一下目前的研究现状。
问题的提出
自1921年开始，胰岛素的发现使1型糖尿病摆脱了“绝症”的帽子，使患者因急性并发症而死亡的命运彻底改变，治疗目标也就随之转向对慢性并发症的延缓或预防上来。众所周知，1型糖尿病的主要病理生理学特征是β细胞严重破坏导致的胰岛素分泌绝对缺乏，目前主要治疗手段仍然是胰岛素替代治疗。近年来，更加符合生理的胰岛素类似物及配合持续血糖监测（CGM）的胰岛素泵的临床应用一定程度上提高了患者的血糖达标率，延缓了长期微血管病变、神经病变及大血管并发症的发生发展。但尽管如此，目前1型糖尿病患者的血糖达标率仍仅有30%左右。具体来说，仅仅应用胰岛素治疗的1型糖尿病面临以下挑战：
低血糖发生风险较高：强化血糖控制及不规律的血糖谱导致1型糖尿病低血糖发生率较高。而对低血糖的恐惧又严重影响了胰岛素的剂量调整，继而影响血糖达标。
难以抑制餐后血糖波动：1型糖尿病在β细胞严重受损的同时伴有α细胞功能异常导致的胰高血糖素过度分泌，而胰岛素只能起部分抑制作用。而胃排空功能的异常加剧了餐后血糖波动，目前速效胰岛素的吸收速度也不能完全抑制餐后葡萄糖的吸收峰值。当HbA1c<7.8%时，餐后血糖对整体血糖的贡献度更大，不能有效控制严重影响了血糖达标。
体重增加：肥胖在1型糖尿病患者中已经成为越来越严重的问题，一些发达国家肥胖或超重率已经达到30~50%。胰岛素治疗可使患者体重增加，不仅对心血管风险有负面影响，还会导致患者减少胰岛素的使用频率或剂量而影响血糖达标。
胰岛素抵抗的存在：越来越多的证据表明，成年及年轻1型糖尿病患者均存在全身性胰岛素抵抗，增加了血糖控制的难度。BMI及腰围的升高、高脂血症、高血压和胰岛素需要量的升高等指标均提示胰岛素抵抗的存在。
目前广泛应用于2型糖尿病治疗的非胰岛素类药物具有改善胰岛素抵抗、抑制胰高血糖素分泌、减轻体重等有益作用，那么这些药物是否可以作为胰岛素治疗的补充手段，克服以上缺陷呢？这显然是一个值得探讨的现实问题。下面我们就来回顾一下各类非胰岛素类降糖药在1型糖尿病患者中进行的研究。
新型降糖药
>>>>普兰林肽（Pramlintide）
普林兰肽是一种胰淀素（amylin）类似物，是目前唯一被FDA批准作为餐时胰岛素辅助治疗用于1型糖尿病的药物（欧盟未批准）。胰淀素是β细胞分泌的另一种神经内分泌激素，和胰岛素一起表达、合成、分泌，协同调节体内血糖平衡。主要作用于脑部极后区刺激饱食中枢，抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖输出，抑制胃排空，抑制食欲并降低体重，减少餐后血糖波动。
3项在1型糖尿病患者中进行的29周或52周的随机、双盲、对照研究中，普林兰肽作为餐时胰岛素辅助药物，与安慰剂进行比较，结果显示：
获益：在降糖（HbA1c降低0.3~0.4%）、减少胰岛素用量（3~13%）及体重减轻（1~2.5kg）方面带来较弱获益；
风险：起始时须先减少餐时胰岛素量再调整，否则低血糖发生率明显升高。恶心等胃肠道反应发生率较高；
依从性：每日需要在胰岛素的基础再增加3-4次皮下注射。
分析：普林兰肽给1型糖尿病患者在降糖、体重、胰岛素用量方面带来轻度获益，不良反应较轻微，但增加了每日3~4次注射，使可接受度大打折扣，因此在美国上市后的临床应用并不广泛。更长效（每天或每周注射一次）且有效安全的胰淀素类似物才真正具有治疗价值。
>>>>肠促胰素（Incretin）类药物
肠促胰素是一种肠源性激素，可促进进食后的胰岛素分泌，发挥葡萄糖依赖性降糖作用。主要由胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)组成，其中GLP-1具有促进胰岛素分泌，促进β细胞增殖，抑制胰高血糖素分泌，抑制食欲等作用。但由于其半衰期短，分泌后迅速被二肽激肽酶-4（DPP-4）灭活，因此不能直接作为药物在临床应用。
传统观念长期认为，1型糖尿病患者失去复制及维持β细胞量的能力，这个观点已经受到挑战。现在研究发现，即使发病多年的1型糖尿病患者仍然具有一定的残留的C肽水平，并具有β细胞再生的能力。动物及体外人胰岛细胞实验均提示GLP-1可以抑制凋亡并可能增加β细胞再生。
DPP-4i及GLP-1RA可通过间接或直接方式提高GLP-1水平。GLP-1RA具有所有上述生理性GLP-1的作用，而DPP-4i具有其中的促进胰岛素分泌及抑制胰高血糖素的作用。那么在1型糖尿病患者中，通过肠促胰素类药物提高GLP-1水平，能否带来获益呢？
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）
与2型糖尿病患者不同，1型糖尿病患者的GLP-1分泌量与正常人相比并不减少，给予正常GLP-1水平的患者GLP-1RA使其达到超生理水平能否带来获益呢？近5年来，有十余项临床研究观察了艾塞那肽或利拉鲁肽在1型糖尿病患者中与胰岛素联用时的疗效及安全性。综合这些研究结果，与单用胰岛素组相比：
血糖水平：HbA1c结果不一致，多数研究显示能降低0.4~0.9%，但少数研究提示无明显降低。在血糖变异度及餐后血糖波动幅度方面的结果也未得出一致结论。
胰岛素用量显著减少：基础量减少0~49%，餐时量减少11~46%；
体重减轻非常显著：与基线相比减少2.2~6.6%；
其它不良反应及耐受性：耐受性良好，主要是短暂胃肠道反应；
依从性：每日需要在胰岛素治疗的基础再增加1~2次注射。
ADJUNCT研究：去年8月，利拉鲁肽作为胰岛素治疗补充治疗应用于1型糖尿病患者的两项3a期研究（ADJUNCT-one,two研究）结果公布，与安慰剂相比，高剂量（1.2或1.8mg）利拉鲁肽的确能够改善血糖控制(HbA1c降低0.2-0.3%)并降低体重1~5kg，但却增加了症状性低血糖风险。基于风险/受益评价，诺和公司放弃了利拉鲁肽扩展用于1型糖尿病补充治疗适应症的申请。
分析：从机制上，GLP-1RA可能解决1型糖尿病部分病理生理缺陷。从目前的临床研究看，与胰岛素联用可以一定程度改善血糖控制、降低体重，但可能增加症状性低血糖风险，再加上其昂贵的价格，在1型糖尿病患者中的应用前景并不乐观。利拉鲁肽或利司那肽（Lixisenatide）与长效胰岛素的固定混合制剂在2型糖尿病患者的研究中取得令人满意的效果，在肥胖的1型糖尿病患者中能否作为“基础胰岛素”在基础-餐时治疗方面起到良好效果呢？值得进一步研究。
二肽激肽酶-4抑制剂（DPP-4i）
DPP-4i可以使内源性GLP-1浓度升高2~3倍。在2型糖尿病患者中，可以有效地刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，但并不能抑制胃排空，对体重也无明显影响。1型糖尿病患者的胰高血糖素异常升高，DPP-4i联合胰岛素在有残存胰岛素分泌的患者中可能改善血糖控制并减少胰岛素需要量。从两项在1型糖尿病患者中进行的研究看，维格列汀可以抑制餐后胰高血糖素的分泌，但西格列汀则未发现此作用。有6项小样本研究（<150例）短期（4~20周）观察了西格列汀或维格列汀在1型糖尿病患者中，与胰岛素联用时与安慰剂比较的降糖方面的效应。下面是结果概述：
血糖水平：HbA1c结果不一致，半数研究结果显示能降低0.27~0.34%，其它研究提示无明显降低。在血糖变异度及餐后血糖波动幅度方面的结果两组无明显差异；
胰岛素用量多无明显差异：除了一项在新诊断1型糖尿病患者中进行的研究发现，胰岛素联用西格列汀治疗使胰岛素日剂量降低8.5U。提示该效果与患者残存β细胞功能有关。
体重：无明显影响；
其它不良反应及耐受性：耐受性良好；
依从性：口服药，所以影响不大。
分析：DPP-4抑制剂从机制上讲能抑制1型糖尿病患者胰高血糖素的异常分泌，但从目前有的小样本临床研究看，该效应并没有得到明确证实，而在降糖方面也作用较弱或无明显作用。因此，其在1型糖尿病患者中的应用价值的期望不宜过高。
钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）抑制剂
SGLT有两种亚型，即小肠黏膜上的SGLT1和肾小管细胞上的SGLT2。SGLT-2抑制剂能使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出。由于作用不依赖于胰岛β细胞，可与任何一种糖尿病治疗药物协同降糖，单用极少发生低血糖。近年来，有多个SGLT-2抑制剂已被批准用于2型糖尿病的治疗，而SGLT-1/2双抑制剂sotagliflozin也在临床研究中。
目前有三种SGLT-2抑制剂恩格列净、达格列净及坎格列净分别发表了在1型糖尿病患者中与胰岛素联用的临床研究结果。研究类型及设计各有不同，概括如下：
血糖水平：HbA1c降低0.25~0.5%；
胰岛素用量：显著降低4~9U/天，主要是基础胰岛素量的减少。
体重：显著下降1.5-1.9kg；
低血糖：发生率不增加；
其它不良反应及耐受性：研究均提示了酮症酸中毒或血酮体升高风险增高（2015年12月4日，FDA对SGLT2抑制剂类提出安全警示，提示该药物会引起严重酮症酸中毒和尿路感染，均会导致入院治疗）。
分析：从机制上看，SGLT-2抑制剂与胰岛素联用可以有协同作用。这在初步临床研究中得到证实，在1型糖尿病患者中具有一定降糖、减低体重及胰岛素用量的作用。但在安全性方面仍然让人心存忌惮，特别是酮症酸中毒风险，小样本研究已经发现了该倾向。FDA目前的推荐是避免在1型糖尿病患者中使用该类药物。另外，恩格列净在2型糖尿病患者中进行的研究提示了其在心血管风险方面的获益，也许值得在1型糖尿病患者中进行进一步研究。
经典口服降糖药
>>>>二甲双胍
二甲双胍作为2型糖尿病的一线治疗药物，主要通过抑制肝糖输出降低血糖并减轻体重。有荟萃分析总结了其在1型糖尿病患者中的作用，提示二甲双胍可以减少胰岛素日剂量6.6U并轻度降低体重，但对血糖水平无明显影响（HbA1c下降0.11%）。尽管二甲双胍耐受性良好，但有升高低血糖风险的趋势。这表明，二甲双胍对于1型糖尿病患者的应用价值并不高。
>>>>α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）
AGIs是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病的口服降糖药。由于AGI的降糖作用不依赖于胰岛素，无增加体重及低血糖风险，因此推断可能给1型糖尿病带来获益，尤其在餐后血糖方面。从30年前开始，就有研究观察了AGI在1型糖尿病患者中与胰岛素联用的效果。综合数项研究结果发现，阿卡波糖加胰岛素组：
血糖水平：可以显著降低餐后血糖2.2-3.3mmol/L，但对HbA1c结果并不一致，两项研究显示下降能下降0.3-0.5%，但有一项研究未发现HbA1c的降低；
胰岛素用量：结果不一致。除一项早期研究外，多数研究未发现胰岛素用量的减少；
体重：无明显影响；
低血糖：发生率不增加；
其它不良反应及耐受性：与2型糖尿病一样，最常见的不良反应是胃肠道反应。但有研究观察到阿卡波糖组有肝酶升高倾向。
少数研究观察了米格列醇和伏格列波糖在1型糖尿病患者中与胰岛素联用的情况，结果与阿卡波糖类似。
>>>>噻唑烷二酮类（TZD）药物
1型糖尿病患者（即使是消瘦的患者）也存在胰岛素抵抗，而TZD类降糖药可以改善胰岛素抵抗，从机制上看似乎很适合。但几项在1型糖尿病患者中进行的研究表明，罗格列酮或吡格列酮联合胰岛素与单用胰岛素相比，对血糖的影响甚微，胰岛素日需要量减少10%左右，但却同时伴随体重增加、水肿及贫血风险。另外，出于对骨代谢及心血管风险的顾虑，有些国家已经限制了TZD的临床使用，而与胰岛素的联用也被作为禁忌症。因此，TZDs类药物不适合作为1型糖尿病患者胰岛素治疗的潜在辅助药物。
>>>>磺脲类（SU）药物
磺脲类药物的作用机制仅限于促进胰岛素分泌，因此，在β细胞功能几乎丧失殆尽的1型糖尿病患者中，我们并不期待它能发挥多大效果。在病程较长的1型糖尿病患者中进行的几项小型研究中，也确实没有发现其对血糖控制、胰岛素需要量及糖代谢方面的作用。但在新发病的成年1型糖尿病患者中进行的研究观察到一定程度的血糖改善、病情缓解及内源性胰岛素分泌增加。
总结
1型糖尿病患者目前的治疗仍面临诸多挑战，如血糖达标低、餐后血糖波动较大、低血糖发生率较高、胰岛素抵抗、肥胖等。除速效胰岛素制剂的改良、CGM和胰岛素泵技术的改进、胰腺/胰岛移植等研究方向外，非胰岛素降糖药也作为一个探讨的问题进行了研究。从目前进行的研究（多数样本量较小、观察时间较短）结果来看，并没有特别令人兴奋的发现。
GLP-1RA、SGLT-2i、胰淀素类似物、α糖苷酶抑制剂：对于1型糖尿病仅有较弱的临床获益（降糖疗效、降低体重、减少胰岛素剂量），但付出的代价是依从性下降（需增加注射次数）或费用的大幅升高或仍有安全性的顾虑。超重或肥胖、心血管风险较高、有一定残留β细胞功能的患者更可能从这些药物治疗中获益。
DPP-4i、二甲双胍、磺脲类药物、TZD类：对1型糖尿病患者的血糖控制影响非常微弱，且潜在不良反应较大。应用价值不大或风险大于收益。
