米拉贝隆缓释片(米拉乐)

1、肾损伤患者：在终末期肾病（GFR<15ml/min/1.73m2或需要进行血液透析）患者中未进行过本品研究，因此不推荐上述患者使用本品。重度肾损伤（GFR15-29ml/min/1.73m2）患者用药数据有限；基于一项药代动力学研究（参见【药代动力学】项下）结果，建议该类患者剂量降至25mg。重度肾损伤（GFR15-29ml/min/1.73m2）患者如正在使用强CYP3A抑制剂，则不推荐使用本品（参见【药物相互作用】项下）。 2、肝损伤患者：在重度肝损伤（Child-Pugh分级C级）患者中未进行过本品研究，因此不推荐该类患者使用本品。中度肝损伤（Child-Pugh分级B级）患者如正在使用强CYP3A抑制剂，则不推荐使用本品（参见【药物相互作用】项下）。 3、高血压患者：米拉贝隆可能升高血压，故应在基线及治疗期间定期监测血压，特别是对于高血压患者。中度高血压（收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg）用药患者的数据有限。 4、先天性或后天性QT间期延长患者：临床试验中，治疗剂量的本品没有引起临床相关的QT间期延长（参见【药理毒理】项下）。但是由于上述试验排除了已知有QT间期延长病史的患者或正在接受已知可延长QT间期药物治疗的患者，因此尚不清楚本品对上述患者的影响。上述患者使用本品时应谨慎。 5、膀胱出口梗阻患者和服用抗毒蕈碱药物治疗OAB患者：米拉贝隆上市后用药经验中有膀胱出口梗阻患者（BOO）和服用抗毒蕈碱药物治疗的OAB患者发生尿潴留的报道。一项对照、安全性临床研究中，未显示出膀胱出口梗阻患者服用米拉贝隆会增加尿潴留的风险，对于临床上显著的膀胱出口梗阻患者，建议谨慎使用米拉贝隆。服用抗毒蕈碱药物治疗OAB的患者也应谨慎使用米拉贝隆。 6、血管性水肿：有报告显示，服用米拉贝隆后出现脸、唇、舌和/或喉血管性水肿。有一些患者首剂量服用后出现，也有个例报告显示首剂量服用后几小时或多剂量服用后出现血管性水肿。血管性水肿相关的上呼吸道肿胀可能是致命的。如果舌、下咽部、喉发生血管性水肿，应立即停用米拉贝隆，采取适当治疗措施以确保患者呼吸道通畅。 7、接受CYP2D6代谢药物治疗的患者：由于米拉贝隆是CYP2D6的中度抑制剂，美托洛尔和地昔帕明等CYP2D6底物与米拉贝隆联用时全身暴露增加，因此有必要进行适当监测并调整剂量，特别是与硫利达嗪、氟卡尼和普罗帕酮等经CYP2D6代谢的治疗指数窄的药物联用时。 8、孕妇及哺乳期妇女用药：本品尚未在孕妇中进行充分的对照试验，仅可在权衡对孕妇的益处大于对孕妇和胎儿风险时可以使用本品，治疗期间怀孕的妇女应向医生咨询。动物实验数据： （1）根据动物实验数据，预计米拉贝隆使不良发育结局风险升高的可能性较小。可逆性不良发育结局包括大鼠骨化延迟和波状肋骨以及家兔胎仔体重降低，分别发生于暴露水平大于或等于最大人用推荐剂量（MRHD）的22倍和14倍时。母体毒性暴露可降低大鼠和家兔胎仔体重，并有家兔胎仔死亡、主动脉扩张以及心脏肥大的报告。 （2）大鼠胚胎/胎仔发育毒性实验中，每天经口给予妊娠动物（妊娠第7天至第17天，从着床至胎仔硬腭闭合期间）米拉贝隆0、10、30、100或300mg/kg。根据AUC判断，母体动物全身暴露约比妇女MRHD（50mg）下的AUC高0、1、6、22或96倍。当大鼠的暴露达到人使用MRHD（50mg）后全身暴露的6倍，未见胚胎/胎仔毒性。全身暴露等于或大于人MRHD剂量全身暴露的22倍时，胎仔骨化延迟和波状软骨的发生率升高。上述变化可逆。 （3）家兔胚胎/胎仔发育毒性实验中，每天经口给予妊娠动物（妊娠第6天至第20天，从着床至胎仔硬腭闭合期间）米拉贝隆0、3、10或30mg/kg。根据AUC判断，动物母体全身暴露约为妇女MRHD（50mg）下的AUC高0、1、14或36倍。根据全身暴露达到人体MRHD剂量下全身暴露14倍时发生胎仔体重降低，确立兔胚胎/胎仔未观察到临床不良反应的剂量水平（NOAEL），与人体MRHD剂量下的暴露水平接近。剂量升高时，全身暴露为MRHD剂量下人体暴露的36倍时，母体增重减缓，摄食量减少，17只妊娠家兔中有1只死亡，胎仔死亡发生率升高，并有胎仔发生主动脉扩张和心脏肥大的报告。 （4）自妊娠第7天起至分娩后20天期间，以0、10、30或100mg/kg/天的剂量对妊娠大鼠给药，评估米拉贝隆对出生前和出生后发育的影响。根据AUC判断，母体全身暴露是妇女MRHD剂量下人体暴露的0、1、6和22倍。母体全身暴露为MRHD剂量的6倍时，经宫内暴露和21天哺乳暴露于米拉贝隆的大鼠幼仔中无可见不良反应发生。暴露水平为MRHD剂量下的22倍时，出生后第4天幼仔存活率（92.7%）相比对照组（98.8%）发生微小但有统计学意义的降低，但出生后21天时的幼仔存活率不受影响。出生当日幼仔的绝对体重不受影响。以30mg/kg剂量（人体MRHD剂量下暴露的22倍）用药时，从出生后第4天至第7天幼仔增重降低5%-13%，但此后哺乳期间没有降低。暴露水平达到MRHD剂量下的22倍时，宫内暴露和经乳汁暴露不影响子代的行为或生殖能力。 哺乳期妇女：尚不清楚本品是否可分泌至人乳汁。大鼠乳汁中米拉贝隆的浓度为母体血药浓度的2倍。哺乳期幼仔的肺、肝和肾中可检测到米拉贝隆。尚未进行试验评估本品对人乳汁分泌的影响、经人乳汁的分泌或其对哺乳期婴儿的影响。由于预计本品可分泌至人乳汁，并且哺乳期婴儿有可能发生严重不良反应，应考虑药物对母体的重要性，决定停止哺乳或停止用药。 9、儿童用药：18岁以下儿童使用本品的安全性和有效性尚未明确。目前尚无相关数据。 10、老年用药：老年志愿者（≥65岁）多次口服给药后，米拉贝隆及其代谢物的最大血药浓度（Cmax）和药物浓度-时间曲线下面积（AUC）与年轻志愿者（18-45岁）相似。因此无需调整剂量。 11、药物过量：健康志愿者接受米拉贝隆单次最高剂量达到400mg。该剂量水平报告的不良事件包括心悸（1例/6例）和脉率升高至100次/分钟以上（bpm）（3例/6例）。健康志愿者多次服用米拉贝隆（剂量达到每天300mg，共10天），脉率和收缩压升高。用药过量的症状可能包括心跳加快、脉率升高或血压升高。用药过量的治疗包括对症和支持治疗。如果发生用药过量，应监测脉率、血压和心电图。