研究要点
（1）长期服用低剂量阿扎胞苷可产生高血液学正常化率；
（2）阿扎胞苷加恩替诺（entinostat）联合治疗引起的血液学正常化率更低，且观察到药效学拮抗效应。
美国白血病组间试验E1905?II期结果报道于近期的JCO杂志。研究者Prebet等发现，骨髓增生异常综合征或合并骨髓增生异常综合征相关改变的急性髓性白血病（AML）患者长期服用低剂量阿扎胞苷缓解率高。接受阿扎胞苷联合HDAC抑制剂恩替诺特治疗的患者缓解率更低，有证据显示此两款药物存在相互拮抗作用。
研究细节
在该项开放标签试验中，有149例骨髓增生异常综合征(n=97)或伴骨髓增生异常综合征相关改变的AML患者(n=52)经随机分组，分别接受皮下阿扎胞苷注射，剂量为50毫克/平方米共10天，联合（n=75）或不联合口服恩替诺特治疗，剂量为4毫克/平方米/天，每28天为一周期，分别在第3天和第10天口服药物。阿扎胞苷10天治疗方案旨在通过长期每日低剂量服用来优化DNA甲基化，进而减少细胞周期抑制。经过6个周期的治疗后，出现临床缓解的患者继续治疗共24个周期或直到疾病进展。
试验的主要目标为明确上述治疗是否可显著增加血液学正常化率，定义为完全缓解、部分缓解或与癌症和白血病组B(CALGB)9221试验所达到的结果相比出现大三系血液改善。CALGB9221试验结果显示，阿扎胞苷可使骨髓增生异常综合征患者的血液正常化率改善16%，而该试验的特殊目标是血液学正常化率翻一番，即达到30%。
联合治疗组和阿扎胞苷治疗组患者的年龄（中位值72岁）、性别、疾病分类（按国际预后评分系统IPSS分类）、IPSS细胞遗传学风险分组等因素有良好的平衡。
血液学正常化率
阿扎胞苷/恩替诺特组的血液学正常化率为27%（完全缓解率为8%，部分缓解率为7%，三系改善率为12%），而阿扎胞苷组则为32%（其中完全缓解率为12%，部分缓解率为8%，三系改善率为12%）。虽然在95%置信区间低边界值条件下，两组患者的缓解率和低边界值都超过了CALBG9221试验中观察到16%的改善结果，但仅阿扎胞苷单纯治疗组达到了目标改善率—30%。
总血液学应答率分别为44%和46%。两组首次应答出现的中位时间为第4个月，最佳应答出现的中位时间为6个月，应答持续的中位时间为12个月。两组中位总生存期分别为13个月和18个月，包括骨髓增生异常综合征患者或慢性髓性白血病患者分别为14.7个月和21.2个月，AML患者则分别为5.3个月和7.1个月。
DNA甲基化研究显示，本研究治疗方案引起的DNA甲基化的缺失；然而，与阿扎胞苷单一治疗组相比，联合治疗组的甲基化程度显著下降，提示这两种药物存在药效学上的拮抗效应。
毒性反应
联合治疗组和阿扎胞苷组3或4级不良事件的发生率分别为91%和87%，包括贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症。两组3级或4骨髓毒性事件的发生率分别为57%和43%，最常见感染事件发生率包括中性粒细胞减少症伴发热发生率分别为47%和38%，虚弱和疲劳发生率分别为19%和12%，低钠血症分别为12%和1%，低蛋白血症分别为8%和1%，头晕/迷乱的发生率分别是7%和2%，恶心和呕吐的发生率分别为5%和3%。
本试验中共有9例患者死亡，两例联合治疗组患者和四例阿扎胞苷组患者患者死于感染，两组均有一例患者死于多器官衰竭，一例联合治疗组品牌突发性死亡。
研究人员得出如下结论：恩替诺特联合阿扎胞苷治疗不增加本研究方案定义的临床应答，且与药效学拮抗相关。然而，与标准剂量治疗相比，长时间使用阿扎胞苷单一治疗可增加血液学正常化率，但这一结论还需要进一步研究的验证。
（实习编辑：刘冬兰）
