在过去的研究中我们了解到，肿瘤中存在很多高酸性区域，通常位于其缺少氧气的深处。然而近日，美国麻省理工学院（MIT）的一项研究发现，肿瘤表面也是高度酸性的，这种环境使得肿瘤更具侵袭性和转移性。
该研究发现，酸性环境有助于肿瘤细胞产生使其更具攻击性的蛋白质。研究人员确定，他们可以通过降低肿瘤微环境的酸性，从而在小鼠体内逆转这一过程。该研究近日已发表在《CancerResearch》上。
研究通讯作者、MIT生物学教授FrankGertler说：“我们的研究结果强调了肿瘤酸化是侵袭性肿瘤表型的重要驱动因素，针对这种酸性的方法可能对治疗是颇具价值的。”
绘制酸性区域
科学家们通常将肿瘤的高酸性归因于缺氧，这通常发生在肿瘤内部，因为它们缺少足够的血液供应。然而，到目前为止，仍然很难精确地绘制肿瘤酸性区域，以及确定其是否与低氧区重叠。
在这项研究中，MIT的团队使用了一种名为低pH插入肽（pHLIP）的探针来绘制小鼠乳腺肿瘤的酸性区域。pHLIP最初是由罗德岛大学的研究人员开发的。这种肽在正常pH环境中是松软的，但在低酸性环境中会变得更加稳定。当发生这种情况时，它会将自己插入细胞膜中，从而使研究人员可以通过识别带有肽标记的细胞来确定哪些细胞已经暴露在酸性条件下。
和周围的结构组织(称为基质)也呈酸性。
Gertler说：“有很多没有任何缺氧特征的肿瘤组织也明显地暴露于酸性环境。我们开始研究这一点，并意识到缺氧并不能解释肿瘤的大部分酸性区域。”
进一步的研究表明，肿瘤表面的许多细胞已经转向一种称为好氧糖酵解的细胞代谢。这一过程会产生乳酸，或许这就是高酸度的原因。研究人员还发现，在这些酸性区域，细胞启动了与侵袭和转移相关的基因表达程序。近3000个基因表现出pH依赖性的活性变化，和近300个显示基因组装或剪接的变化。
研究第一作者、博士后研究员NazaninRohani说：“肿瘤酸中毒促进了与细胞侵袭和转移性相关的分子表达。这种重编程（应对细胞外pH值降低的细胞内反应）使得癌细胞能在低pH值环境中生存并增殖。”
这些被激活的基因包括Mena，它编码一种在胚胎发育中通常起关键作用的蛋白质。Gertler的实验室曾经发现，在某些肿瘤中，Mena的剪接方式不同，产生了另一种称为MenaINV（侵入性）的蛋白质。这种蛋白质有助于细胞转移到血管中并在体内扩散。
另一个在酸性条件下进行选择性剪接的关键蛋白质是CD44，它也有助于肿瘤细胞变得更具攻击性，并突破通常包围它们的细胞外组织。这项研究标志着酸度第一次被证明可以触发这两个基因的可变剪接。
降低酸度
然后，研究人员决定弄清楚这些基因如何对降低肿瘤微环境的酸度做出反应。为此，他们在小鼠饮用水中添加了碳酸氢钠。这种治疗降低了肿瘤酸度并使基因表达更接近正常状态。在其他研究中，碳酸氢钠也被证明可以降低小鼠模型肿瘤转移的能力。
Gertler说，碳酸氢钠并不能作为一种可行的癌症治疗方案，因为人体对碳酸氢钠的耐受性不好，但其他降低酸性的方法值得我们去探索。新的可变剪接基因在肿瘤的酸性微环境中的表达有助于细胞存活，因此可以利用这种现象来逆转这些程序并扰乱肿瘤生长和潜在的转移。其他更侧重于酸化的方法可能会有很大的价值。
