关于PD-1，史上最全最实用的科普

 

在坊间，PD-1甚至被誉为“抗癌神药”，那么PD-1抑制剂到底是什么？它的作用原理是什么？它的有效率又是什么？接下来的15个问题带你读懂PD-1。

 

1.PD-1抑制剂是什么？

 

PD-1抑制剂与传统癌症治疗手段（手术、放疗、化疗）的区别：PD-1抑制剂本身并不能直接杀伤癌细胞，而是通过激活病人自身的免疫系统来抗癌。PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一种肿瘤免疫治疗新药。

 

PD-1抑制剂，2006年开始做第一项临床试验，2014年9月正式上市，PD-1抑制剂的发明人已经获得了被誉为“诺贝尔医学奖风向标”之称的拉斯克医学奖。医学界普遍预计，该重大发明会在最近的几年内，最终问鼎诺贝尔医学奖。

 

2.上市的PD-1抑制剂有哪些？

 

到目前为止，已有2种PD-1抗体和3种PD-L1抗体在欧美几十个国家上市，这5种PD-1抑制剂分别是：

 

Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）；

 

Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）；

 

Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药）；

 

Avelumab（商品名Bavencio，简称B药）；

 

Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药）。

 

到目前为止，已经有2种PD-1抑制剂向中国食品药品监督管理总局提交了上市申请，如果审核顺利，将会在2018年在大陆地区上市。分别是：Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）、信达公司生产的PD-1抗体信迪单抗（曾用名：IBI308）。除此之外，还有十几家国产的PD-1抑制剂，如恒瑞、君实、百济等，正在开展临床试验，排队等着上市。

 

从目前已公布的试验和临床数据来看，上述PD-1抑制剂，疗效和副作用基本相当；因此，病友应该结合具体情况，选择最实惠的药品即可。

 

3.PD-1抑制剂已经批准的适应症有哪些？

 

PD-1抑制剂并不适合所有的癌症，有其相应的使用范围。自2014年9月以来，美国FDA正式批准PD-1抑制剂用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。

 

此外，PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤的治疗上，显示出了初步的、不错的疗效。

 

4.PD-1抑制剂疗效如何？

 

PD-1的有效率如何呢？实际上，在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。

 

既然PD-1抑制剂有效率并不高，那为什么学术界和癌友圈还对它有如此多的褒奖呢？主要的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。

 

一组数据说明了这一现象：在晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的治疗上，PD-1抑制剂将生存率提高了数倍：晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%上下！

 

5.如何预测PD-1抑制剂的疗效？

 

在未经选择的实体瘤患者中，PD-1抑制剂的有效率只有10%-30%；如何尽可能筛选出适合PD-1抑制剂的患者呢？目前主要的方法有如下几个：

 

（1）PD-L1表达

 

用病理组织切片，做免疫组化，看肿瘤组织中PD-L1的表达。PD-L1表达越高，有效率越高。PD-L1表达，在肺腺癌、恶性黑色瘤等肿瘤中，格外有用。PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌，可以直接首选单独的PD-1抗体K药治疗，有效率在40%上下。

 

（2）肿瘤基因突变负荷（TMB）检测

 

拿病理组织切片，或者抽血外周血，用基因检测法，测定TMB。一般认为，TMB大于20个突变/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长。

 

（3）MSI检测

 

拿病理组织切片，或者抽血外周血，用基因检测法检测MSI（微卫星不稳定性）。MSI-H的消化道肿瘤，有效率可以达到50%左右。MSI检测特别适合消化道肿瘤、子宫内膜癌等患者。

 

（4）肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测

 

通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。

 

6.如何通过联合治疗，提高治愈率？

 

除了通过上述指标，把对PD-1抑制剂敏感的人群挑选出来；另外一个解决思路是通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群，这就需要给PD-1抑制剂找一个搭档。目前，PD-1抑制剂主流的搭档有如下7种：

 

（1）联合化疗

 

（2）联合另一个免疫治疗药物

 

（3）联合靶向药

 

（4）联合放疗

 

（5）联合个性化肿瘤疫苗

 

（6）联合溶瘤病毒

 

（7）联合特异性肿瘤免疫细胞治疗

 

7.PD-1抑制剂的副作用如何？

 

总体而言，PD-1抑制剂的的副作用比传统的放化疗要小得多。最常见的副作用是类似“流感”样的表现，如发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，且发生率在30%左右，只需要针对不同的情况进行相应的处理即可，患者的生活质量能够得到很大的提升。

 

此外，大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应，如甲状腺炎症（表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减）、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症需要及时发现、处理到位，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。

 

8.PD-1抑制剂的副作用，如何处理？

 

常见的流感样症状：对症处理即可，比如退烧、止痛、多休息等。

 

皮疹：可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。

 

甲状腺问题：可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。

 

免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等：需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。

 

发生细胞因子风暴的患者：需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。

 

9.使用PD-1抑制剂，如何评价疗效？

 

对于绝大多数实体瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制剂起效平均时间大约是2-4个月。因此，用药以后，每隔6-8周，复查一次影像学是最标准的。

 

影像学提示肿瘤缩小或者稳定，可以继续用药。如果影像学提示肿瘤增大，但是患者一般情况尚可，可以再用药2-3次，以观后效，因为10%左右的患者会出现“假进展“；如果第二次复查，肿瘤继续增大，那就考虑换药。

 

10.什么是假进展和混合反应？

 

一部分病友，在接受PD-1抑制剂治疗后，先出现肿瘤大小的增大，然后逐步缩小，这就是假进展。

 

如何预测和判断“假进展”？目前主要是通过患者症状变化、肿瘤标志物动态改变、PET-CT上SUV改变、细胞因子IL-8等改变、ctDNA含量的改变等方式综合判断，最准确的方式，是对可疑的病灶进行穿刺活检，如果活检出来全是癌细胞，还是考虑是真进展；如果是大量浸润的淋巴细胞、免疫细胞，高度怀疑是假进展。

 

一部分病友，接受PD-1抑制剂治疗后，身体内一部分病灶缩小，另外一部分病灶增大，这就是混合反应（mixedresponse）。

 

这种情况产生的根本原因是一个病友体内不同部位的病灶，对药物的敏感性不同，也就是所谓的异质性。发生这种情况，需要考虑对增大的病灶加一点局部治疗（介入、射频、粒子植入、放疗），或者联合其他治疗。

 

11.PD-1抑制剂如果起效，到底应该用多久？

 

目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。

 

12.如何克服PD-1抑制剂耐药？

 

PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；然而，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点：

 

首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。

 

其次，对于不能明确耐药原因的病友，可以参考本文第六点中列出的联合治疗策略，结合具体病情，选择最佳的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。

 

13.PD-1抑制剂使用，有哪些注意事项？

 

首先，不建议患者尝试PD-1抑制剂的情况：病情进入终末期、无自主行为能力、卧床不起的患者；有急性细菌感染，尚未控制的患者；做过肝移植、肾移植的患者；有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的患者；携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等患者等。

 

其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善如下检查，基本正常，然后再使用：血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。

 

最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。目前，PD-1抑制剂已经被批准用于局部晚期恶性黑色素瘤手术后的巩固治疗；PD-1抑制剂用于同步放化疗根治后的非小细胞肺癌的巩固治疗，三期临床试验同样大获成功，生存期提高了数倍。

 

14.PD-1抑制剂的渠道和价格如何？

 

PD-1抑制剂在大陆地区并未上市；根据已经提交在中国上市申请的PD-1抑制剂来看，最快于2018年中下旬可以在中国大陆上市。对于国内患者而言，目前用PD-1抑制剂来治疗肿瘤的最佳的方式是参加免费的临床试验。

 

其次，就是通过跨境医疗，前往香港、澳门、日本、韩国、欧美等地购买PD-1抑制剂或条件允许直接在国外治疗。以一个50kg、标准体重的患者为例，K药的用量是100mg，3周一次，每月的花费大约在3-4万元；O药的用药是150mg，2周一次，每月的花费大约在4-6万左右。可以预见的是PD-1抑制剂在内地正式上市后，价格将大幅度下降，届时将会有更多的患者受益。

 

15.除了PD-1，还有哪些有前景的免疫治疗？

 

肿瘤免疫治疗主要包括如下几类：

 

（1）免疫检查点抑制剂（以PD-1为优秀代表）

 

（2）溶瘤病毒（T-VEC已上市）

 

（3）肿瘤疫苗

 

（4）免疫细胞治疗

 

（5）细胞因子