PD-1抗体被FDA批准治所有肿瘤？先测MSI！

 

　　2017年5月23日，美国FDA批准了默沙东公司的“明星”PD-1抗体pembrolizumab（商品名：Keytruda）用于治疗携带一种特定基因特征的任何一种实体瘤，具体来说，Keytruda被批准用于治疗携带“MSI-H/dMMR亚型”的成人和儿童实体瘤患者。这些患者的肿瘤不可切除或出现转移，这一适应症覆盖了先前治疗后病情进展的、没有满意替代治疗方案的实体瘤患者，以及接受某些化疗药物治疗后病情进展的结直肠癌患者。这是FDA第一次放弃肿瘤的组织来源，而是按照分子特征来区分肿瘤类型，抗癌免疫药也正式进入“异病同治”的阶段。

 

　　一时间，该消息刷爆专业研究者的朋友圈。

 

　　虽然这则消息发布已有一段时间，但是，还有许多人只关注到Keytruda适用于所有实体瘤这一重大利好，而忽略了FDA的批文里有一个重要的限制性定语：高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR），只有符合这个条件的病患，才有较高的概率从PD-1抗体中获益，也才是PD-1抗体比较适合的人群。因此在使用PD-1抗体之前，我们需要进行MSI检测。

 

　　那今天我们就来详细了解一下，什么是MSI、MSI如何检测以及使用PD-1抑制剂前为什么要检测MSI。

 

　　1什么是MSI-H/dMMR

 

　　首先需要了解什么是MMR。MMR也即MisMatchRepair，重要的DNA修复机制，能够准确地识别及修复在DNA复制或重组过程中产生的碱基错配，小范围的碱基缺失或插入，对维持基因组稳定性、遗传后代的精确性有着重要的作用。

 

　　dMMR，deficientMisMatchRepair，顾名思义，就是MMR修复机制出现故障。参与MMR修复基因发生了突变，导致基因功能缺陷，MMR修复能力下降或缺失。

 

　　MSI，就是MicroSatelliteInstability，是我们常说的微卫星不稳定，是指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的MS序列长度改变的现象，常由错配修复（MMR）功能缺陷引起。微卫星不稳定性可按照不稳定的程度分为高不稳定性（MSI-H）和低不稳定性（MSI-L）。

 

　　MSI-H和dMMR肿瘤会影响细胞内DNA的正常修复。携带这些生物标志物的肿瘤最常见于结直肠癌、子宫内膜癌和胃肠道癌，其次是乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、甲状腺癌等。大约5%的转移性结直肠癌患者存在MSI-H或dMMR肿瘤。

 

　　2MSI检测方法

 

　　MSI常由MMR基因突变及功能缺失导致。因此，在检测癌细胞中MSI时，既可以直接检测MSI序列变化，也可以通过检测MMR基因缺失来确定是否发生MSI。两种检测一致性很好，MSI检测发现的结直肠癌中近93%也适用于MMR基因缺陷检测。不同的是技术手段，MMR基因缺陷检测常依赖于免疫组化（蛋白水平），而MSI检测一般依赖于分子手段，PCR检测（DNA水平）。

 

 

　　免疫组化检测的优势是可以直接鉴定出导致MSI发生的MMR缺陷基因，但是，约5%-11%的MSI发生并不会出现MMR蛋白的缺陷。某些MMR蛋白错义突变，会损失MMR功能，但能被抗体检测识别，因此这是分子检测的优势。

 

　　3用PD-1抑制剂前为啥要做MSI检测？

 

　　因为MSI阳性的病患，接受PD-1抗体治疗，有效率较高；

 

　　而MSI阴性的病患，有效率很低，甚至是极低。

 

　　最新一份权威数据结果发布在国际顶级期刊《Science》上（Mismatch-repairdeficiencypredictsresponseofsolidtumorstoPD-1blockade）。在这项最新研究中，研究人员共招募了86名MSI阳性的、来自12种癌症的病患，并评估了PD-1抗体对这12种不同晚期肿瘤的治疗效果。

 

 

　　结果显示：

 

　　53%的患者（46人）实现了客观缓解，21%的患者（18人）达到了完全缓解。77%的患者（66人）疾病得到控制，包括部分缓解、完全缓解以及病情稳定。