对于局部晚期乳腺癌，新辅助治疗已经被证实为一种有效的治疗手段。许多试验发现，新辅助和辅助化疗之间具有相似的结果。然而，新辅助化疗与辅助化疗相比，具有一些优势，包括肿瘤降期，治疗疗效的体内评估，减少治疗时长，以及更少的患者来达到临床试验预先计划的指标。
过去5年中，乳腺癌患者的新辅助试验数量大幅增加，特别是对于HER2阳性疾病。在新辅助抗HER2双靶向治疗研究中，病理完全缓解（pCR）得到实质性改善，pCR被建议作为长期临床获益的替代终点。因此，人们假定该方法与抗HER2曲妥珠单抗标准辅助治疗相比，能带来额外的获益。然而，新出现的数据引起了对该想法的质疑。
近期发表在NATUREREVIEWSCLINICALONCOLOGY上的一篇综述，讨论了新辅助靶向治疗试验结果不能反映辅助治疗结果的原因，除了临床试验设计及统计学效能的本身差别，文章还考虑了可能影响结果的疾病生物学、患者特点、用药方案和计划。
研究要点
●新辅助治疗是局部晚期乳腺癌的标准治疗，可以改善乳腺癌的可手术性。
●对于HER2阳性乳腺癌患者，抗HER2药物曲妥珠单抗新辅助治疗的长期结果应该被认为与该药的辅助治疗效果相同。
●尽管一些新辅助试验将双靶向抗HER2治疗用于HER2阳性乳腺癌取得了成功，但是在辅助试验中没有看到该方法与曲妥珠单抗单药相比，带来总生存的额外获益。
●临床实验设计的差异、患者特点、乳腺癌生物学、药物使用次序和方案可能对新辅助治疗结果和辅助试验的结果有影响。
●前瞻性新辅助治疗试验利用生物标志物指导治疗，采用匹配的试验药物方案应该能解决乳腺癌亚型中观察到的生物学异质性。
对比NeoALTTO与ALTTO
1、治疗效果
在NeoALTTO和ALTTO中，研究人员分别比较了由曲妥珠单抗加拉帕替尼组成的双靶向抗HER2治疗与拉帕替尼单药或曲妥珠单抗单药对比用于新辅助治疗和辅助治疗的效果。目的在于改善HER2阳性乳腺癌患者的结局。
在NeoALTTO试验中，曲妥珠单抗加拉帕替尼队列同时接受两种药物，而在ALTTO试验中，在不同的患者亚组中，这些药物或者同时给药或者序贯给药（即，曲妥珠单抗与拉帕替尼一起；或先用曲妥珠单抗，再用拉帕替尼）。值得注意的是，ALTTO试验在第一次中期分析后，拉帕替尼单药组由于独立数据监测委员会（IDMC）的建议而在2011年提前终止。IDMC报告，拉帕替尼单药对比曲妥珠单抗单药超出了无用性界限，指出拉帕替尼单独治疗组不太可能会满足预先设定的标准，即在DFS上与曲妥珠单抗单药相比具有非劣效性。
尽管在相同疾病亚型的患者中进行，NeoALTTO和ALTTO试验具有根本不同的结果。NeoALTTO试验达到了首要终点，双靶向抗HER2治疗与曲妥珠单抗单药相比，大幅增加了pCR率（51.3%vs29.5%，P=0.0001）。相比之下，ALTTO试验的首要终点没有达到，即在中位随访4.5年后，辅助双靶向抗HER2治疗在DFS上没有统计学显著差异（HR=0.84，曲妥珠单抗和拉帕替尼同时用药对比曲妥珠单抗单独用药，P=0.048；改良方法的显著性要求P值≤0.025）。
2、试验差异
许多潜在因素可能会解释研究结果的差异，即NeoALTTO和ALTTO首要研究终点的差异。
在「患者/疾病特点」方面：
NeoALTTO和ALTTO试验招募的HER2阳性乳腺癌患者具有不同特征，如表1所示。值得注意的是，ALTTO临床试验中，患者具有低复发风险，因为至少有85%的患者的肿瘤直径≤5cm（NeoALTTO队列中最多只有<65%的患者），40%的患者具有腋窝淋巴结阴性疾病。这些临床病理数据的差异（即，更小的肿瘤和更少的腋窝淋巴结转移）表明，ALTTO试验患者比NeoALTTO试验中的患者具有侵袭性更低的疾病。这些特征可能解释DFS事件的低发生率，因此可能成为不同治疗组在该研究终点未能表现出显著差异的原因。
在「治疗方案和计划」方面：
治疗相关问题可能造成这两个试验结果间的差异。特别是，两试验中注射蒽环类药物的时间，拉帕替尼的用药方案。在NeoALTTO试验中，在手术后采用了基于蒽环类药物的化疗，而不是作为术前治疗的一部分。
在ALTTO试验中，基于蒽环类药物的化疗融入了1号设计中（抗HER2治疗在所有化疗后），和设计2中（在蒽环类化疗后同时使用抗HER2治疗和紫杉烷化疗），尽管设计2B（同时抗HER2和铂-多西他赛双药化疗）计划中不包括紫杉烷类。在NeoALTTO试验中，如果在术后没有给予基于蒽环类药物的化疗，达到pCR是否可以转化为3年EFS和总生存获益还是个未知数。
ALTTO和NeoALTTO的试验设计
在「首要研究终点」方面：
两个试验的设计和首要研究终点是不同的。NeoALTTO试验的首要终点是双靶向HER2治疗和曲妥珠单抗单独治疗组中pCR率的显著增加（不包括腋窝），试验达到了该研究终点。而ALTTO试验的首要研究终点是DFS，研究没有达到终点，中位随访4.5年时治疗组间DFS率相似：86%to88%。
