免疫卡控点抑制剂的临床应用从黑色素瘤逐渐扩展到其他实体瘤和血液肿瘤当中，其显著疗效已被广泛认可。同时免疫卡控点抑制剂组合用药的“PD-1/CTLA-4单抗+”模式临床试验也逐渐开展。而还有另外一种新的组合模式也已诞生，即表观遗传调节剂（DNA甲基化抑制剂）+PD-1/CTLA-4组合显示出很好的应用前景。
表观遗传学是研究基因表达水平的变化，即非基因序列改变所致的基因表达水平变化。在基因序列本身不发生改变的情况下，如通过甲基化修饰或去甲基化调节基因的表达，特别是在生物发育过程中，介导了各种组织和器官的生长发育和衰老。以及肿瘤或其他疾病的发生和发展都具有密切的关系。
Chiappinelli以及他的同事Li,报道了利用DNA甲基转移酶抑制剂azacytidine治疗肿瘤。其机理是：DNA甲基转移酶抑制剂“azacytidine”，对部分基因去甲基化，激活内源性反转录病毒序列，使病毒序列活化，转录形成双链RNA，从而被RNA敏感蛋白TLR3,MDA5,RIG1等识别，从而进一步激活细胞的病毒防御基因如干扰素信号通路。
研究者评估了TCGA研究中的黑色素瘤，卵巢癌，乳腺癌，结肠癌，肺癌患者中上述病毒防御基因的表达水平，发现：上述高表达水平的肿瘤患者具有相对较好的临床获益。在CTLA-4抑制剂治疗患者研究中，长期获益的患者中病毒防御基因表达水平要高于非长期获益患者。
随后提出假设：是否能够通过活化肿瘤细胞中病毒防御通路，可以提高患者在免疫卡控点抑制剂治疗中的响应和获益情况呢？
随后，该研究团队进行了azacytidine+anti-CTLA-4治疗小鼠黑色素瘤的试验。结果显示：azacytidine处理可以增加CTLA-4单抗治疗中的响应情况，同时对黑色素瘤细胞在对小鼠移植前进行azacytidine预处理，移植后，小鼠继续用azacytidine处理，肿瘤细胞完全被清除了。
与此同时，另外的研究团队Roulois也进行了类似的研究，观察到了在结肠癌细胞中DNA甲基转移酶抑制剂活化内源性反转录病毒序列，上调干扰素信号通路的表达。
图a.提高肿瘤细胞在免疫系统下的可见度。通过药物诱导内源性反转录病毒序列的去抑制，活化转录的病毒序列，能够被蛋白MDA5,RIG1,和TLR3识别，直接或间接的上调肿瘤细胞合成和分泌干扰素IFNB1,图b.而干扰素的释放可以进一步刺激肿瘤细胞上调表达MHC-I多肽复合物，提高肿瘤细胞被特异性T细胞的识别，最终使得肿瘤细胞在免疫系统下“可见”
然而表观遗传的研究还有很多地方需要进一步深入了解，人体组织发育过程中表观遗传的改变，肿瘤细胞表观遗传的改变都有待进一研究。
上述研究中DNA甲基转移酶抑制剂的使用是否改变肿瘤细胞其他基因的甲基化情况，也需要进一步的临床试验验证。
但从理论上来分析，表观遗传在肿瘤治疗中可研究和应用的范围较广。在源正细胞精准医疗实践过程中，特别是精准neoantige-MASCT治疗研究中，发现部分与DNA甲基化相关的基因如MLL3(Histone-lysineN-methyltransferase2C)及MTHFR(Methylenetetrahydrofolatereductase)基因突变，突变后形成的neoantigen具有较高的免疫原性，提示与DNA甲基化相关的基因突变在免疫治疗中有潜在应用价值。
