我国慢性丙型肝炎直接抗病毒药物应用所存在的问题
仿制药疗效及安全性
目前DAAs主要产自发达国家，价格昂贵，对于发展中国家的丙型肝炎患者，仅少数人可以负担，近来国际市场上陆续出现了各种DAAs仿制药，价格低廉，如sofosbuvir仿制剂、sofosbuvir/ledipasvir仿制剂、daclatasvir仿制剂、sofosbuvir/velpatasvir仿制剂等，以印度、孟加拉等国家居多，仿制药的疗效及安全性一直受到关注及争议，我国CHC患者也多以各种不正规渠道获取上述仿制药。曾庆磊等学者进行了一项关于我国GT1bCHC患者经仿制剂治疗的观察性研究，65例非肝硬化和63例伴肝硬化患者服用sofosbuvir/ledipasvir仿制剂并联合RBV分别治疗8周与12周，64例非肝硬化患者只接受sofosbuvir/ledipasvir仿制药治疗8周，研究结局为3组SVR12分别达96.9%、96.8%、96.9%，患者整体耐受性较好，少数发生如乏力、腹泻和头痛等副作用，有4例患者因为腹泻和呕吐终止治疗，该作者认为，与原研药相比，仿制药在取得相似疗效的同时还能大幅降低治疗成本，使诸多患者获益。对于仿制药的疗效及安全性，需要更多大样本、多中心、长期随访的真实研究数据来证实。
利巴韦林的选择
目前有多种DAAs来优化抗HCV治疗方案的疗效及安全性，是否联合利巴韦林(RBV)存在争议。在DAAs的多期试验中，有数据显示RBV并不能提高SVR，但有专家提出RBV可在抗HCV中发挥微弱、瞬时的抗病毒作用，甚至观察到患者转氨酶水平有降低。当RBV与无干扰素方案结合时，能缩短疗程，降低治疗成本，严重副反应的发生少，仍可作为抗HCV治疗方案的选择药物之一，尤其是以下情况存在时：GT1或GT3、经治者、合并肝硬化或进展性肝纤维化、肥胖、嗜酒等，对于经济受限的人群，也不失为一种选择。
药物相互作用
DAAs与部分药物间存在相互作用，主要发生在吸收或代谢环节，能影响药物疗效及不良反应的发生。吸收环节与体内pH值有关，譬如短时间内同时服用抑酸剂和ledipasvir或velpatasvir，会降低后者近50%的药效。代谢环节与肝药酶CYP450、转运蛋白P-gp等有关，药物可作为该类酶诱导剂或抑制剂影响相互间血药浓度，故sofosbuvir忌与利福平、卡马西平、苯妥英钠等合用，尤其sofosbuvir与某些抗心律失常药如胺碘酮合用时会引起严重心动过缓，ledipasvir和velpatasvir一般不建议与瑞舒伐他汀合用，也不推荐与替诺福韦合用，可能会加重肾损伤，daclatasvir一般忌与地塞米松、抗痉挛药、抗结核药等联用，尤其与地高辛及他汀类药物合用时需密切监测后者浓度，在与某些抗菌药物合用时，daclatasvir剂量需作调整。随着DAAs适用人群的扩大，老龄、有基础疾病及合用药物需求的患者越来越多，应详细询问患者用药史，检索相关网站如www.hep-druginteractions.org了解DAAs及合并药物的药代动力学，从而为患者提供安全有效的治疗方案。
DAAs耐药
据相关研究报道，约1%~15%患者经DAAs治疗会发生病毒学应答失败，并发现与耐药相关突变有关，耐药相关突变是某些突变刚好发生在药物作用的靶基因上，导致DAAs敏感性下降。有些耐药相关突变在接受DAAs治疗前就已存在，另外在接受DAAs治疗过程中，由于药物的选择压力，也可促使病毒产生新的耐药突变。不同类的DAAs耐药特征不同，总体来说，PIs耐药屏障低并存在广泛交叉耐药，第一代NS5A抑制剂耐药屏障较低，第二代NS5A相对有所改善，sofosbuvir具有极高耐药屏障，极少发现有病毒学突破。有研究发现，NS3/4A抑制剂发生耐药后耐药相关突变消失最快，NS5A抑制剂消失最慢。另外，不同GT及亚型间的基因耐药屏障也不尽相同，从而疗效也存在差异。规范化抗HCV治疗是减少DAAs耐药发生的前提和基础，对于已发生耐药的人群，再治疗方案的选择、疗程和治疗时间点值得关注。
经DAAs抗HCV的远期疗效
抗HCV治疗的最终目的是预防肝癌和肝脏相关疾病发生。近年来有报道指出，接受DAAs治疗尤其是合并肝硬化的CHC患者，早期肝细胞癌的发生率未下降，并认为既往有肝癌病史的患者肝细胞癌复发率没有减少，引起广泛关注与争议。部分专家对此提出异议，认为该观点证据不足，仅是通过一些小样本、非严格随机试验得出的结论，忽略了DAAs较PR时代治疗群体差异特征的存在，并提出经DAAs抗HCV治疗后患者的肝细胞癌早期发生率和复发率与PR方案无差异。有学者发现，与健康人相比，CHC患者在接受DAAs治疗达到SVR后，异常的免疫环境有改善，但未恢复至健康人水平。DAAs抗HCV的远期疗效预测因素包括是否达到SVR、年龄、基础疾病、其他肝脏疾病、肝纤维化程度、是否有肝癌史、甲胎蛋白及多花紫藤凝集素阳性Mac-2蛋白水平等。总体而言，目前DAAs抗HCV随访时间有限，远期疗效有待进一步评估，对存在高风险尤其是合并肝硬化的患者即使病毒已清除也应定期监测及随访。
传统PR方案是否可被完全取代
既往PR方案一直是我国抗HCV治疗的经典方案，但存在SVR不理想、不良反应多、疗程长等诸多问题，DAAs的出现无疑是克服这些问题的突破性进展，是否意味抗HCV治疗可以从PR方案完全进入DAAs时代呢？毕竟PR方案在我国已积攒下多年治疗经验，干扰素在免疫调节、抗增殖、抗肿瘤、改善远期预后等方面优势较肯定，DAAs尚缺乏广泛应用于中国人群的数据，远期预后有待考察。另外，对于合并HBV感染的CHC患者，PR方案的HBV再激活率较低，而DAAs方案的HBV再激活问题突出，时间发生更早，临床症状严重。还有研究提出，对于DAAs治疗失败患者的再治疗，可考虑联合干扰素。因此，PR方案目前仍不能被完全取代。
其他问题
（1）肝移植前还是移植后抗HCV治疗仍有争议；
（2）合并有重度肾损伤的患者（肾小球滤过率＜30ml/min）使用sofosbuvir的安全剂量仍无定论；
（3）尚无应用于合并HIV、孕妇、哺乳母亲、老人、小孩、既往对DAAs发生耐药等特殊CHC群体的一线治疗方案。
DAAs的出现和快速发展使诸多CHC患者受益，尤其是既往PR时代被认为是难治的CHC群体，为世界卫生组织提出的2030年全球消除HCV这一目标提供了可能。目前我国没有过多的DAAs临床经验，尤其基层医院，要用好DAAs，需要对患者及DAAs充分了解，未来还需要更多大样本、多中心的真实临床研究数据来指导评估我国DAAs的临床应用，包括对仿制药的观察研究。病毒耐药、远期预后、药物相互作用、DAAs治疗失败的最佳再治疗方案、特殊人群的安全用药等将仍是未来DAAs研究及关注的热点。
