总的来讲，核苷(酸)类药物不良反应少，耐受性良好，治疗中断率较低。常见的不良反应主要包括乏力、恶心、头痛、皮疹、腹痛或腹泻等，这些症状均较轻微，发生的频率较低，且不需要停药、减量等处理。
但每个人机体情况不同，有患者服用核苷(酸)类药物后可发生肌酐清除率异常，肌酸激酶、淀粉酶及脂肪酶水平升高等。在慢性乙肝患者的长期治疗中，应特别关注肾脏、心脏及骨骼等重要器官的健康状况：慢性HBV感染与骨密度下降密切相关，骨质疏松是乙肝肝硬化患者的常见症状;在2型糖尿病息者中，慢性HBV感染可增加患者肾脏终末期疾病的风险：具有肾毒性的药物可能进一步增大慢性乙肝患者肾损伤的风险。
因此，慢性乙肝患者能否实现长期治疗，取决于其整体健康状况，有的患者可能因不耐受而中断治疗，甚至出现更加严重的健康损伤。核苷(酸)类药物的潜在副作用是可能导致线粒体功能异常。核苷(酸)类药物所致的线粒体毒性相关临床表现包括如神经病变、肌病、肝细胞脂肪变性、肾毒性、高乳酸血症或乳酸酸中毒、急性胰腺炎、血液系统疾病及心肌病等。所有核苷(酸)类药物说明书中均有关于线粒体毒性的黑框警告。
