非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是与遗传易感和胰岛素抵抗（IR）密切相关的获得性代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性脂肪肝（nonalcoholicfattyliver,NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）[1,2]。随着肥胖和2型糖尿病（T2DM）的流行，NAFLD已成为我国第一大慢性肝脏疾病，普通成人患病率高达15％以上，并且愈来愈多的NAFLD发生在慢性病毒性肝炎和酒精滥用患者[3,4]。作为代谢综合征的重要组分，NAFLD患者主要死亡原因为心血管疾病（CVD）和恶性肿瘤[1,2]，NASH特别是合并进展性肝纤维化患者肝病死亡显著增高，高达13.3％的T2DM患者死于肝硬化和HCC[5,6]。为此，NAFLD与T2DM互为因果，IR是其共同的发病机制。当前亟需加强NAFLD合并T2DM防治的临床研究，重视NAFLD和T2DM的筛查、预防、治疗和监测。
一、IR是NAFLD发生发展的重要机制
肥胖是NAFLD的重要危险因素，而NAFLD特别是NASH是T2DM的独立危险因素，后者与NASH患者肝硬化和HCC高发有关[2,4,7,8]。肥胖并不意味着肝脏脂肪含量肯定增多，反之亦然。腰围和内脏脂肪面积与NAFLD的关联性显著高于皮下脂肪和体质指数（BMI）。脂肪组织内脂肪蓄积过多和IR导致肝脏、胰腺、心包、骨骼肌、动脉血管等许多组织器官发生脂肪异位，但以肝脏脂肪沉积最为常见和严重[1,9]。腹部内脏脂肪组织IR是引起NAFLD的重要原因，并与肝细胞脂毒性、氧化应激和细胞损伤有关，饱和脂肪和反式脂肪的脂毒性大于不饱和脂肪。IR是NAFLD发病的"首次打击"，并可促进NAFL向NASH和肝纤维化进展。肥胖是IR相关NAFLD的主要表型和疾病进展的危险因素，而代谢综合征和T2DM则是NASH和进展性肝纤维化的重要预测指标[2]。为此，肥胖、IR及有代谢性危险因素的患者，需要通过肝脏酶学和超声波等筛查和随访NAFLD。鉴于T2DM是肝病进展的高危因素，T2DM患者不管肝酶是否正常均需证实有无NASH和进展性肝纤维化。此外，T2DM还是NAFLD患者HCC的独立危险因素，并且HCC可发生在尚未进展至肝硬化的NAFLD患者[1,2,5]。胰岛素增敏剂二甲双胍似可减少T2DM患者HCC发病率以及HCC根治术后的复发率[10]。
稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）可准确判断慢性肝病患者胰岛素的敏感性。对于BMI正常且无代谢危险因素的脂肪肝患者，HOMA-IR证实存在胰岛素敏感性降低有助于IR相关NAFLD的诊断。虽然大多数体重正常的NAFLD较超重的NAFLD患者代谢紊乱轻，但因其也存在IR、体内脂肪异常分布及可能的肝病进展和T2DM发病风险，同样需要定期随访。随访期间伴有HOMA-IR改善的体重下降提示代谢性和心血管并发症的发病风险降低及NAFLD改善。然而，并非所有NAFLD患者都存在IR。基因PNPLA3I148M和TM6SF2E167K变异者NAFLD和NASH发病率增高，且与IR和代谢综合征不相关[2]。
二、NAFLD导致T2DM发病风险增高
NAFLD与T2DM的因果关系及其明确机制至今尚无定论[11,12]。与1型糖尿病相比，T2DM患者更常合并NAFLD；IR而非高血糖与NAFLD发病密切相关。作为"内脏肥胖"的NAFLD又通过肝脏IR、氧化应激和炎症损伤等机制诱发高血糖，后者与IR共同促进慢性肝病进展和T2DM的发病。肝脂肪变独立于BMI和腰围与肝脏和外周组织IR密切相关，NAFLD比总体肥胖和腹型肥胖更能准确预测代谢综合征和T2DM。流行病学调查显示，22.5％的NAFLD患者合并T2DM（95％可信区间17.9%～27.9%），T2DM患者中NAFLD患病率为28%～70%。目前普遍认为NAFLD是T2DM的前期病变，肝活检所证实的NAFLD以及健康查体血清谷丙转氨酶（ALT）和（或）γ谷氨酰转肽酶（GGT）增高和B超诊断的脂肪肝，是糖耐量减低（IGT）和T2DM发病增高的独立预测因素[13,14]。在调整了多种生活习惯和代谢因素后，每一单位的LogALT和LogGGT的升高可使T2DM发病风险分别增加85%和92%，而B超诊断的NAFLD则导致6年内T2DM发病风险增加2倍以上[13,14]。为此，NAFLD是连接IR与T2DM的桥梁。对于NAFLD患者，需要通过空腹或随机血糖或糖化血红蛋白（HbA1c）筛查T2DM，标准75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）可早期发现NAFLD患者并存的IGT和T2DM。未来的研究需要评估NASH和肝纤维化时发生T2DM和CVD的几率是否高于NAFL,NAFLD的有效防治是否独立于其他危险因素并有助于减少T2DM和CVD的发病率。今后的研究中尚需注意在纳入研究时排除IGT和T2DM患者，并调整T2DM家族史和基线时IR。
与无NAFLD相比，合并NAFLD的T2DM患者通常血糖控制不佳，且增殖性肾病和CVD的发病率增高伴全因死亡率升高[12]。NAFLD影响T2DM患者血糖控制的潜在机制之一可能是炎症化的内脏脂肪组织增多和肝脏氧化应激[15]。NAFLD通过蓄积的脂质中间体如二酰基甘油类（DAGs)和神经酰胺导致胰岛素信号级联反应抑制，进而诱发IR。异位蓄积在肝脏的脂肪和随后导致的IR产生炎症，后者继发于肝脏或全身白色脂肪组织释放的细胞因子。这些细胞因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）或白细胞介素6(IL-6）或其触发的代偿状态如脂联素、IL-10等，可进一步加重IR和NAFLD。NAFLD特别是NASH时的肝脏可能是不仅作为靶器官而且是导致包括T2DM、CVD和肝外恶性肿瘤的触发器官。加强DAGs和神经酰胺等炎症介质以及细胞因子在肝脏IR和NAFLD及其相关疾病发生发展中作用机制的研究，有可能为NAFLD和T2DM及其相关并发症的防治寻找新的思路和靶标。
三、NAFLD合并糖尿病的防治对策
NAFLD和T2DM是代谢综合征累及肝脏和胰岛β细胞的不同表型，两者享有许多共同的危险因素和发病机制，两者相互影响并共同促进CVD、肝硬化、HCC和肝外恶性肿瘤的发生，为此需重视NAFLD和T2DM的防治[2,16]。临床上需将NAFLD患者列为T2DM的高危人群，重视此类患者T2DM的预防和筛查，提倡给合并IR或超重／腹型肥胖的NAFLD患者提供针对健康饮食和加强锻炼的生活方式干预，旨在通过减轻5％以上的体重来减少肝脏脂肪沉积和降低糖代谢紊乱风险。合并空腹血糖调节受损和（或）IGT的NAFLD患者，需及时加用二甲双胍等药物辅助减肥和预防或延缓T2DM，此时如果是NAFL而非NASH则无需联用保肝抗炎药物，但需防治肠道菌群紊乱和避免过量饮酒。合并T2DM的NAFLD患者，必须加强体重管理和血糖控制，内科治疗无效者可考虑代谢性手术减肥[2,16,17,18]。减肥手术通过改善肥胖及糖尿病可减少肝脏脂肪沉积，并可能改善包括肝纤维化在内NASH患者的组织学表现。对于严重或顽固性的肥胖患者及肝移植后NASH复发的患者，在肝脏移植手术的同时需考虑减肥手术[2,18]。建议给严重的病理性肥胖或减肥治疗失败的受体以及合并显著肝纤维化的NASH供体进行减肥手术[2,18]。然而，减肥手术的肝脏获益随着肝纤维化的进展而下降，25％以上的患者减肥手术后肝纤维化程度并未减轻甚至呈恶化趋势[2]。为此，NASH特别是合并显著肝纤维化的患者应进一步联用针对肝脏损伤的保肝抗炎抗纤维化药物治疗，肝纤维化程度较轻但肝病进展风险高的NAFLD患者（如合并T2DM、代谢综合征、ALT持续升高、肝脏炎症坏死程度重），也应考虑应用保肝抗炎药物阻止肝病进展[2]。T2DM患者即使肝酶持续正常也需常规行B超和肝脏瞬时弹性检测仪(Fibrotouch)／瞬时弹性成像仪（Fibroscan）检查明确有无NAFLD和肝纤维化；对于NAFLD纤维化积分和（或）肝脏弹性检查提示存在进展性肝纤维化者，还需进一步行肝活检组织学检查明确诊断。合并代谢综合征、T2DM、肝硬化的NASH患者还需加强HCC的监测和防治。
二甲双胍、ω-3多不饱和脂肪酸、他汀类、血管紧张素转化酶受体拮抗剂、阿斯匹林等药物，无助于NAFLD患者肝酶、肝脂肪变、炎症和纤维化的改善，目前这些药物主要用于NASH患者并存的代谢性和心血管危险因素或并发症的治疗，旨在降糖、降压、降脂、抗血小板聚集而非保肝祛脂[2,16,17]。二甲双胍、他汀类、阿斯匹林对T2DM患者HCC等恶性肿瘤发病风险的降低作用有待进一步研究证实。吡格列酮主要用于合并T2DM的NAFLD患者的治疗，不仅可有效控制血糖还能降酶和改善NASH患者组织学表现，但长期治疗的肝脏获益和安全性仍令人担忧[2,17]。维生素E等保肝药物对于无重度肥胖、无糖尿病、NAFLD活动性积分高的NASH患者效果好，但微生素E可能会增加全因死亡率、增加出血性卒中和前列腺癌发病率[2]。初步的临床试验证实奥贝胆酸可有效治疗NASH和肝纤维化，但严重的皮肤瘙痒和血脂紊乱恶化可能会影响其临床应用前景。双环醇、水飞蓟素、多烯磷酯酰胆碱、甘草酸制剂等保肝药物在慢性肝病患者中长期应用的安全性良好，但对NASH的确切疗效有待设计良好的临床试验证实[16,17,18]。目前尚未明确保肝药物治疗NASH的最佳疗程，对于血清ALT高于正常上限的患者，如果药物治疗6个月转氨酶无明显下降则应停药或换用其他保肝药物，并寻找相关原因；目前尚未明确血清ALT正常的NASH患者保肝药物的疗程。以肠促胰素胰高血糖素样肽1（GLP-1）为基础的降糖药物等一系列针对代谢紊乱并兼顾减肥的药物对NASH的治疗效果有待进一步的临床试验证实。
对已出现肝功能衰竭、食管-胃底静脉曲张出血和（或）HCC的NASH患者可考虑行肝移植。NASH患者肝移植术后糖尿病发病率和CVD相关死亡率高，但总体移植成活率与其他原因肝移植患者相似。NASH患者肝移植术后，需通过多学科联合诊疗力争将患者BMI控制在25kg/m2之内，并每半年监测一次心血管疾病危险因素，一旦发现糖尿病则需优化血糖控制和定期监测并发症，以减少CVD和NASH复发率[2,16]。CVD相关死亡是影响NAFLD患者预后的重要因素，NAFLD/NASH患者使用他汀降低血低密度脂蛋白胆固醇的心脏获益更大且可能还有肝脏获益。应用他汀类3~6个月内出现的肝酶异常通常为无症状性、孤立性、一过性的血清ALT升高，NAFLD及其相关肝酶异常、肝炎、肝硬化、HCC患者可安全使用各种类型的他汀，然而肝移植术后只能选用普伐他汀，因辛伐他汀和阿托伐他汀与抗排异药物（钙调磷酸酶抑制剂）存在相互作用。
