高催乳素血症 ☆ 收藏

治疗

(一)治疗
1.抗催乳素药物 抗催乳素包括溴隐亭、长效溴隐亭、硫丙麦角林、卡麦角林、特麦角脲、甲麦角林、喹那角林(诺果宁)和麦角乙脲。
(1)溴隐亭疗法：溴隐亭为半合成麦角碱衍生物，多巴胺受体激动药。澳隐亭通过增强多巴胺受体功能，促进下丘脑PRI-IH生成和分泌，抑制垂体PRI生成。溴隐亭也直接抑制垂体肿瘤生长，抑制垂体PRI、GH、TSH和ACTH分泌。
溴隐亭疗法适用于各种类型高催乳素血症，也是治疗垂体腺瘤首选药物。口服剂量为2.5～5.0mg/d。溴隐亭口服后1～3h，血药浓度达到高峰，抑制催乳素分泌作用维持14h。1次口服溴隐亭2.5mg，约90%患者催乳素降低，1/3患者催乳素降至正常。不能耐受口服者可采用阴道用药。
溴隐亭治疗的目的是抑制溢乳、恢复月经、促进排卵和妊娠。非肿瘤型高催乳素血症平均治疗时间为12个月，肿瘤性高催乳素血症，溴隐亭平均治疗时间为47个月。单因素和多因素分析发现，治疗效果与年龄、性别、溴隐亭开始剂量、治疗时间长短、肿瘤大小、治疗期间妊娠、以前放疗之间存在相关性。
肿瘤性高催乳素血症溴隐亭治疗后，80%～90%垂体微腺瘤缩小，10%～20%永久性消退，多出现于治疗开始的前几周内。停用溴隐亭后，肿瘤复发率为35%。虽无证据表明溴隐亭有致畸作用，也不影响妊娠转归，但治疗期间一旦妊娠应停止治疗。
溴隐亭治疗1年，11%微腺瘤妇女，催乳素和月经功能永久性恢复正常。治疗2年，垂体肿瘤的永久性消退率为22%。虽然大剂量溴隐亭(10mg/d)疗效优于低剂量，但副反应率较高难以耐受。溴隐亭(5～12.5mg/d)可引起50%垂体巨腺瘤缩小，其中2/3发生治疗前6周内，1/3于治疗6个月后才缩小。溴隐亭治疗的排卵率、妊娠率、剂量和疗效详见抗催乳素节。
(2)卡麦角林：为长效、高效抗催乳素制剂，临床疗效和耐受性良好。卡麦角林与多巴胺受体D2有高度亲和力，直接抑制垂体催乳素分泌细胞，降低催乳素分泌。治疗剂量范围为0.25～1.0mg/周。先从小剂量0.25mg开始，每周2次，4周后改为1mg，每周2次。服药后2～3h，血药浓度到达高峰，血浆半衰期为65h。卡麦角林治疗后，80%患者催乳素降至正常，排卵率为72%，溢乳停止率90%。血浆催乳素水平恢复正常6个月后逐渐停药。临床观察表明，卡麦角林疗效和耐受性均优于溴隐亭，是治疗高催乳素血症首选、安全和有效的新一代药物。
卡麦角林明显地缩小垂体肿瘤甚至完全消失，可用于治疗对溴隐亭耐药的垂体巨大腺瘤。临床资料表明，虽然卡麦角林对妊娠无不良影响，但治疗过程中一旦恢复排卵，应于希望妊娠前一个月停止治疗。
(3)奎那角林(诺果宁)：是一种非麦角碱类多巴胺能激动药，是新一代特异、高效、长效抗PRL药物。血浆半衰期为22h。CV205～502作为强力多巴胺受体(D1、D2)激动药，在下丘脑-垂体轴PRL细胞水平，通过增强多巴胺受体功能，抑制PRL。生成、作用强而持久、耐受性良好、副反应轻微。大剂量时可出现头痛、头晕、恶心、呕吐等。对心、肺、肝、肾、血液功能无不良影响。病人对奎那角林耐受性良好，因不良反应停药几率为7%，优于溴隐亭。
奎那角林用于治疗对溴隐亭不能耐受、治疗无效和复发者，剂量范围为0.04～0.1mg/d，治疗作用与剂量相关，如口服0.04mg/d，PRL降低>50%，持续8h;口服0.06mg/d，PRL降低66%，持续24h，36h仍降低47%，睡眠PRL峰消失。奎那角林抑制TSH合成和释放，但不影响FSH、LH、T。和肾上腺轴功能。奎那角林增加GH-RH的释放，而抑制GH-IH释放，服药后血浆GH暂时性升高，但夜间GH仍正常。
奎那角林治疗应从小剂量开始，头3天每天0.025mg，后3天0.050mg/d，以后改为0.075mg/d，然后根据治疗反应调整剂量，在3个月达0.1mg/d。多数病人在治疗1个月后催乳素开始降低，病人耐受性良好。
奎那角林治疗后，垂体巨大腺瘤体积平均缩小324mm3(46%)，微腺瘤缩小73mm3(57%)，巨大腺瘤血浆催乳素平均降低163μg/L(65%)，微小腺瘤平均降低113μg/L(73%)。法国27个医学中心，107例观察发现，明显临床疗效多出现于治疗2年后。Schultz(2000)治疗观察发现(50例，剂量100μg/d，平均治疗31.6个月)，催乳素恢复正常率，非肿瘤性高催乳素血症为82%，微腺瘤为73%，巨腺瘤为67%。肿瘤体积缩小率，微腺瘤为55%，巨腺瘤为75%，视力改善或恢复正常。妊娠率为26%。Nobels(2000)发现，大剂量喹那角林并不能有效地抑制垂体非功能性肿瘤的生长，其作用可能与肿瘤存在多巴胺受体表达相关。
Di Sarno(2000)先应用喹那角林(0.075～0.6mg/d，12个月)，后应用卡麦角林(0.5～1.5mg/次，每周2次，12个月)。催乳素恢复正常率，微腺瘤为100%，巨腺瘤为87.5%。肿瘤体积缩小率80%以上者，微腺瘤为21.7%，巨腺瘤为25%。所有患者在停用喹那角林后15～60天复又出现高催乳素血症。两种药物的耐受性良好。喹那角林治疗的第1周部分患者可出现恶心和体位性低血压，但于治疗的第3周症状自然消失。
(4)硫丙麦角林：为新一代安全、价廉，耐受性良好的抗催乳素药物，是治疗垂体巨大腺瘤的首选药物，剂量为0.05～0.5mg/d。治疗12个月(3～36个月)，PRL降低88%，垂体肿瘤缩小25%者86%，缩小50%以上者77%，缩小75%以上者45%，多数患者视野恢复正常(Orrego，2000)。
2.促排卵治疗 适用于高催乳素血症、无排卵性不孕、单纯溴隐亭治疗不能成功排卵和妊娠者。即采用以溴隐亭为主，配伍其他促排卵药物的综合疗法：
(1)溴隐亭-CC-hCG。
(2)溴隐亭-hMG-hCG。
(3)GnRH。脉冲疗法-溴隐亭等。综合疗法可以节省抗催乳素药物，缩短治疗周期并提高排卵率和妊娠率。
3.手术治疗 适用于巨腺瘤出现颅内压迫症状，溴隐亭治疗无效、巨大腺瘤、嫌染细胞瘤多种垂体激素分泌者。现行的经蝶显微手术，安全、方便、易行，疗效类似于溴隐亭疗法。手术前后配伍用溴隐亭可提高疗效。手术缺点是，垂体肿瘤无明显包膜、边界不清楚，手术不易彻底或损伤，引起脑脊液鼻腔瘘和术后垂体功能减退。值得注意的是，术前应用溴隐亭治疗虽可缩小肿瘤，但可引起肿瘤纤维化、硬化和周围组织粘连，不利于手术分离和切除，因此如确定手术、术前可暂不用药，术后再补充药物或放射治疗。
显微外科手术切除垂体催乳素腺瘤死亡率低于0.5%，术后暂时性糖尿病发生率为10%～40%，永久性糖尿病和医源性甲状腺功能减退低于2%。微腺瘤术后催乳素和排卵恢复正常几率为65%～85%，巨腺瘤则为20%～40%，视野恢复正常者占85%。
4.放射治疗 适用于下丘脑-垂体系统非功能性肿瘤，以及药物和手术治疗无效者。目前多采用先进的立体聚焦放射治疗方法包括：深部X线，γ，60Co，α粒子和质子射线，核素90Y，198Au垂体植入等。
(二)预后
1.应用药物治疗的预后
(1)排卵率和妊娠率：国内54家医院1579例高催乳素血症溴隐亭(2.5～10mg/d，1～12个月)治疗观察表明：月经重建率为95%(范围72%～100%)，排卵率为73%(范围60%～100%)，妊娠率为70%(范围32%～100%)，多发生于治疗后6个月内。
Turkalj(1982)1410例垂体微腺瘤妊娠后，流产率为11%，异位妊娠率为0.7%，双胎率为1.8%，微小畸形率为2.5%，巨大畸形率为1%，与正常妊娠妇女相似。200例溴隐亭新生儿的随访未发现溴隐亭对婴幼儿发育有不良影响。
(2)对妊娠和胎儿的影响：因溴隐亭可穿过胎盘进入胎儿体内抑制胎儿垂体催乳素分泌，因此垂体腺瘤治疗妊娠后应停用溴隐亭，分娩后如出现肿瘤压迫症状(视野变化和头痛)可恢复溴隐亭治疗。Ruiz-Velasco andTolis(1984)2000例高催乳素血症患者观察发现，溴隐亭治疗后妊娠足月分娩率为85%，流产率为11%，早产率为2%，多胎率为1.2%。妊娠后，85%患者催乳素恢复正常。产后血浆催乳素高于分娩前者为3%，催乳素恢复正常者为13%，产后肿瘤无变化者为84%，改善者为9%，恶化者7%。产后开始哺乳对肿瘤无不利影响。
(3)妊娠转归：国内外82家医院2648例溴隐亭观察表明：流产率为10.9%(0%～32%)，宫外孕率为0.3%(0%～1.1%)，葡萄胎率为0.3%(0%～4.9%)，早产率为1.9%(0%～11.8%)，足月产率84.6%(0%～100%)，先天畸形率0.9%(0%～11.8%)，多胎妊娠率为1.2%(0.5%～17.6%)。
(4)产褥期变化：恢复至妊娠前水平者为83.3%(72%～91.4%)，恢复正常者为13.3%(8.6%～20.0%)，较产前明显升高者为3.3%(0%～8%)，产后症状改善者为68%，无变化者为32%，产后蝶鞍无变化者为84.1%(44.4%～94.3%)，症状改善者为9.1%(2.8%～33.3%)，症状恶化者为6.8%(2.8%～22.2%)。
2.应用手术治疗的预后 垂体腺瘤手术预后与肿瘤大小，病理类型和手术彻底性相关。据Ciric(1997)3172例垂体肿瘤蝶窦显微手术随访发现，术后继发垂体前叶功能减退者为1.94%，尿崩症17.8%，脑脊液瘘3.9%，视神经损害1%，病死率0.9%。术后糖尿病发生率为10%～40%，永久性糖尿病和全垂体功能减退发生率≤2%。微腺瘤的月经恢复和排卵率为65%～85%，巨腺瘤为20%～40%。85%患者视野恢复正常。15%仍有视觉或视野缺损。微腺瘤手术治愈率为80%，巨腺瘤为30%，晚期复发率为20%。
垂体肿瘤显微手术切除后，催乳素水平均降低89.2%～96.4%，微腺瘤和巨腺瘤催乳素降低率分别为86%和64%，女性和男性分别为70%和69%。性功能改善率，女性和男性分别为82%和57%。女性和男性巨大腺瘤缩小率分别为45%±2%和52%±24%，微腺瘤分别为44%±31%和38%±29%。视野缺损消失率分别为61%和71%，两性治疗成功率相似。
3.对高催乳素血症应注意对其长期随访，小部分患者甚至10～20年后出现垂体瘤。
4.对特发性高催乳素血症、催乳素轻微升高、月经规律、卵巢功能未受影响、无溢乳且未影响正常生活时，可不必治疗，但应定期复查，观察临床表现和PRL的变化。
 
(一)治疗
1.抗催乳素药物 抗催乳素包括溴隐亭、长效溴隐亭、硫丙麦角林、卡麦角林、特麦角脲、甲麦角林、喹那角林(诺果宁)和麦角乙脲。
(1)溴隐亭疗法：溴隐亭为半合成麦角碱衍生物，多巴胺受体激动药。澳隐亭通过增强多巴胺受体功能，促进下丘脑PRI-IH生成和分泌，抑制垂体PRI生成。溴隐亭也直接抑制垂体肿瘤生长，抑制垂体PRI、GH、TSH和ACTH分泌。
溴隐亭疗法适用于各种类型高催乳素血症，也是治疗垂体腺瘤首选药物。口服剂量为2.5～5.0mg/d。溴隐亭口服后1～3h，血药浓度达到高峰，抑制催乳素分泌作用维持14h。1次口服溴隐亭2.5mg.…