子宫内膜增生 ☆ 收藏

治疗

(一)治疗
1.治疗原则 子宫内膜不典型增生的治疗，首先要明确诊断，查清不典型增生的原因，是否有多囊卵巢、卵巢功能性肿瘤或其他内分泌功能紊乱等。有上述任何情况者应作针对性的治疗。同时对子宫内膜不典型增生即可开始对症治疗，采用药物治疗或手术治疗。这两种治疗方案的选择应根据年龄、内膜增生的类型、对生育的要求等而有不同的处理方案。
(1)不同的年龄不同的考虑：
①年轻切盼生育者，要防止过分诊断，过分处理。内膜增生这一组病变的过分诊断为腺癌以至过分处理并非罕见，诊断未能肯定即切除其子宫将是非常错误的。在临床实践中，这种错误却不乏其例。如果病理医师并不知道患者有生育要求，临床医师也未加强调，则误诊误治的情况可能在所难免。所以，对于年轻未育妇女内膜活检的诊断，如发现有可疑，应有多位专家会诊，在尽可能的范围内，明确内膜增生或内膜腺癌的鉴别诊断。
②围绝经或已绝经妇女，要警惕子宫内膜不典型增生有合并癌同时存在的可能性，应多考虑子宫切除。注意不要过分保守，在没有排除癌存在的可能时，不要仅作内膜切割术而造成不良后果。因内膜不典型增生而切除子宫时，应在手术台上将切下的子宫检查是否有同时存在的癌，并注意有无癌肌层浸润的情况而选择恰当的手术范围。
(2)不同的内膜增生的类型，有不同的处理原则：
①子宫内膜单纯增生及复杂增生：
A.年轻患者：多为不排卵性功血，应测基础体温，确为单相不排卵者，可采用促排卵治疗。
B.生殖期：一般刮宫一次即可控制出血，如刮宫后仍有出血，应行宫腔镜检及B超以除外黏膜下肌瘤或其他器质性病变。生殖期也可能有不育并临床表现为不排卵的多囊卵巢综合征者，则按多囊卵巢综合征治疗。
C.绝经过渡期：常属不排卵功血，若刮宫止血后月经稀发且血量多或流血时间长，则每两个月周期性孕酮治疗，共3个周期后随诊观察。
D.绝经后期：应询问是否用单纯雌激素替代疗法。刮宫后可暂停替代疗法或加用孕激素。
②内膜不典型增生：
A.绝经过渡期或绝经后期：子宫切除。既然年龄是内膜增生恶变的主要高危因素，对于这一组年龄患者以切除子宫为宜。
B.年轻或生殖期盼生育者：药物治疗。不典型增生是潜在恶性的癌前病变，如果不治疗，20%将发展癌。但癌发生在年轻患者较为少见，而且，对年轻及生殖期患者，药物治疗效果好。故可选择药物治疗，以保留生育机能。
2.药物治疗
(1)促排卵药物：促排卵药物有舒经酚及绒促性素。一般多用于子宫内膜轻度不典型增生患者。氯米酚用量50～100mg，1次/d，周期第5～9天服用，必要时用药期也可延长2～3天。
(2)孕激素类药物：孕激素类药物可以抑制雌激素引起的子宫内膜增生。其作用机制：
①通过下丘脑及垂体而抑制排卵及垂体促性腺激素的分泌，使血清E2水平下降相当于早滤泡期。
②减少子宫内膜的雌激素核受体水平。
③抑制子宫内膜DNA合成。
④增加雌二醇脱氢酶及异柠檬酸脱氢酶活性，从而增加雌二醇向雌酮等活性较弱的雌激素转化。
常用的孕激素有黄体酮、己酸羟孕酮、甲羟孕酮(安宫黄体酮)和醋甲孕酮。用药方法及用药剂量根据内膜不典型增生的程度不同而有区别，轻度不典型增生可以黄体酮30mg肌注，周期第18天或20天开始，共用药5～7天，使内膜转化为分泌期。以后彻退出血行经时，使增生的内膜脱落。中度或重度不典型增生者，不取周期性用药方法，而连续性应用。各作者所报道的激素用量不一致，甲羟孕酮(安宫黄体酮)剂量小者仅有10～30mg/d，剂量大者为200～800mg/d。醋甲孕酮40～160mg/d、己酸羟孕酮125mg/隔天1次。必须坚持持续用药，断断续续的间隔用药将极大的影响效果。
(3)达那唑是一种乙炔基睾丸酮(ethinyl-testosterone)的衍生物，是治疗内膜异位症的常用药物。对子宫内膜有较强的抗增殖作用。以200mg/d的剂量治疗3个月，对子宫内膜增生有明显效果。
(4)棉酚是我国用来治疗子宫内膜增生性功能性子宫出血及子宫内膜异位症的有效药物。其作用机制是抑制卵巢，而且对子宫内膜也有特异的抑制作用。治疗后，内膜病理形态呈高度萎缩，超微结构有明显退性变。北京协和医院用棉酚治疗内膜不典型增生已观察到初步效果。有1例不典型增生，用舒经酚后内膜不典型增生有所好转，但仍有反复。用棉酚治疗8个月，内膜萎缩，以后很快受孕，顺产一男孩。
(5)GnRH促效剂先导致血液促性腺激素水平大幅度升高，继之垂体中促性腺激素库存衰竭，而抑制垂体，使雌二醇水平降至绝经后水平。故也可用于子宫内膜不典型增生。
以上诸药，均以三个月为一疗程。每完成一个疗程即刮宫或取子宫内膜作组织学检查，根据对药物的反应，或停止治疗，或对药物的剂量酌量增减。治疗期限不一致。3个月、6个月、9个月、12个月不等，平均9个月。其区别与发病的潜在病因的轻重有关。可根据定期内膜活检的结果指导药物的剂量及用药的期限。
3.药物治疗过程中的病情监测 在药物治疗时，必须重视在治疗过程中对内膜不典型增生的监测。
(1)病情的监测可指导用药方案：有些内膜不典型增生的年轻患者，其不排卵或黄体不足等现象是由于下丘脑垂体卵巢轴中某些环节有所欠缺或不平衡。这种情况多延续很长时间，北京协和医院有些病例，病程长达8年、10年及15年不等。经过治疗后，排卵功能及增生的内膜，虽然会有所好转，甚至有些不育的病例得以受孕生育，但停药后，又复不正常，经屡次刮宫，内膜均有不典型增生表现，需要阶段性或经年累月的长期不断的治疗。坚持长期药物治疗尚有预防癌变的作用。在这漫长的过程中，药物剂量及用药期限的选择，必须有所遵循。一般用药3个月为一疗程，每完成一个疗程即刮宫或取子宫内膜作组织学检查，以监测药物反应，作为用药的根据。如果用药效果好，内膜腺体将表现分泌期或萎缩性改变，间质细胞蜕膜样变以及鳞状上皮化生。内膜既已转化正常，即可停用孕激素类药物。对于不育患者，立刻换用促排卵药物增加受孕机会。如果内膜对药物反应不好，需加大药物剂量，继续治疗。忽略了对药物反应的监测，有可能治疗过分或治疗不足。
(2)病情的监测可协助鉴别诊断内膜不典型增生与高分化腺癌：子宫内膜癌与内膜不典型增生虽然在组织病理形态上各有其特点，但重度不典型增生与高分化腺癌的鉴别，单凭刮宫所取内膜的病检结果，有时很难做出正确判断。而这两种情况对药物治疗反应会有所不同，可作为鉴别诊断的参考。
(3)病情的监测可以及早发现顽固性病例并注意癌变：内膜不典型增生的癌变率虽然仅仅10%～15%左右，但对于长期不愈的顽固型病例，更应提高警惕，及早发现及早处理。
4.药物疗效 Lindahl(1990)报道89例子宫内膜增生，经大剂量孕激素治疗后，96.7%内膜恢复正常。药物治疗内膜不典型增生及高分化腺癌的病变消失率。孕激素治疗后内膜病变的消失率以孕激素治疗不典型增生的反应较好，病变消失率可达70%～94%。高分化癌的反应较差;但其病变消失率亦可达60%～75%。
5.孕激素治疗后的妊娠 孕激素治疗后，当内膜有好转而停用孕激素后，应及时考虑促排卵或其他医疗技术助孕，防止内膜增生或高分化癌再度复发。据表4所示的6组病例，治疗后均有受孕分娩的报道。Kimmig(1995)与Keike曾各报道以孕激素治疗内膜高分化癌后，行试管婴儿或配子种植助孕而成功受孕，其中1例并为三胎分娩。Kurman组(1985)40岁以下患者经治疗后，25%有足月分娩。北京协和医院治疗后有8例妊娠，占保留子宫的30%。内膜增生的严重程度对受孕率有一定的影响。复合增生者受孕成功率高，轻度不典型增生次之，中度不典型增生及重度不典型增生受孕率较低。
(二)预后
1.癌变率及癌变时间 子宫内膜不典型增生与子宫内膜癌在组织发生上有密切的关系。不典型增生可能是内膜癌的癌前变化。但是，内膜不典型增生发展为内膜癌的几率不容易确定。因为许多患者，特别是年龄已近绝经或已绝经的妇女，一经诊断为内膜不典型增生，即刻进行子宫切除，无法观察其自然发展规律，故很难得知有关内膜不典型增生的真正确切的癌变率。Kurman(1985)分析170例子宫内膜增生长期随诊的结果，其中48例不典型增生者中，有23%于1～11年(平均4.1年)后发展为癌。北京协和医院41例40岁以下的不典型增生者，癌变率为9.7%。
子宫内膜不典型增生如果发展为癌，常常是一个漫长的过程。北京协和医院报道的4例中，有3例超过了5年，最长2例为10年及15年，最短的1例为3年半。其他各作者所报道的时间，也都在长达8～15年者。
2.癌变的高危因素 子宫内膜不典型增生的病例，经过较长时期的追随观察，仅仅少数病例发展为内膜腺癌，但常常由于慎重安全起见而预防性地作子宫切除。为了避免这种过度治疗，寻找一些可以预测癌变的因素是值得大家研究的问题。近年来，已有不少作者进行了有关内膜不典型增生发展为癌的高危因素的探讨，以便作为选择治疗方案的参考。
(1)年龄：绝经前或绝经后的内膜不典型增生患者的癌变率有较大的差别。前者3%，后者25%。所以年龄是一个癌变的重要高危因素。
(2)内膜不典型增生的病理分级：不典型增生发展为腺癌与增生的分级有关。轻、中、重度不典型增生的癌变率分别为15%、24%、45%。北京协和医院41例中，发展为腺癌的4例有3例为重度不典型增生。
(3)是否接受孕激素治疗及对孕激素治疗的反应：如果内膜对孕激素反应不良，应警惕发展为癌的可能。遇有对长期较大量持续性孕酮治疗反应不好者，或虽有短暂反应，但停药即很快复发，要考虑癌变倾向，或甚至已发展为癌。协和医院的发展为癌的4例也有类似的对孕激素反应较差的情况。多未坚持长期治疗，也忽略了定期随诊，其中3例已停止治疗3～9年。
(4)组织内甾体激素受体及流式细胞计数仪所测得的DNA含量：不少作者对于子宫内膜样腺癌的甾体激素受体和DNA含量进行了测定，结果都认为它们的含量与预后之间存在着一定的相关关系。这两个指标是否对于预测内膜不典型增生的癌变方面有参考价值，Lindahl(1987，1990)进行了有关这方面的研究。初步结果发现DNA的核型分析有一定的意义。核型为异倍体者其癌变几率多于二倍体患者。
(5)组织细胞的细胞核形态计量学测定：Ausems(1985)对高度不典型增生的内膜组织进行细胞核形态计量学研究，认为其结果对于预测内膜不典型增生的最后结局有参考意义。
3.复发率 子宫内膜不典型增生患者经保守治疗内膜可以转化甚至妊娠，但仍有复发的可能。北京协和医院治疗后而妊娠的8例中6例分别在产后2～13年复发，占妊娠人数的75%。这种复发的倾向可能与机体内的一些使雌激素长期持续高水平的因素未能彻底纠正有关。
4.存活率 子宫内膜不典型增生以促排卵药物或孕激素积极治疗，大多数内膜反应好，预后好。在严密随诊过程中，如发现少数疗效不好者及时进行子宫切除，尚可避免发展为癌。即或仍有一定的癌变率，但癌变时间间隔都比较长。只要坚持长期定期随诊。万一有癌变，如及早发现及早手术，预后还是很好的。Kuman(1985)组48例内膜不典型增生，随诊1～25年(平均11.4年)无一例死亡。北京协和医院41例中有一例死亡。该病例为重度不典型增生，经短期黄体酮治疗效果不好，未坚持再继续治疗，也未随诊，9年以后发展为浸润癌做子宫切除。手术后半年死于肺转移。因此，子宫内膜不典型增生虽然大多数预后很好，但仍有个别病例忽略随诊，经较长的时间间隔(8～10年)以后，仍有发展晚期癌而死亡的可能。
 
(一)治疗
1.治疗原则 子宫内膜不典型增生的治疗，首先要明确诊断，查清不典型增生的原因，是否有多囊卵巢、卵巢功能性肿瘤或其他内分泌功能紊乱等。有上述任何情况者应作针对性的治疗。同时对子宫内膜不典型增生即可开始对症治疗，采用药物治疗或手术治疗。这两种治疗方案的选择应根据年龄、内膜增生的类型、对生育的要求等而有不同的处理方案。
(1)不同的年龄不同的考虑：
①年轻切盼生育者，要防止过分诊断，过分处理。内膜增生这一组病变的过分诊断为腺癌以至过分处理并非罕见，诊断未能肯定即切除其子宫将是非常错误的。在临床实践中，这种错误却不乏其例。如果病理医师并不知道.…