宫颈上皮内瘤变 ☆ 收藏

治疗

(一)治疗
1.治疗原则 近代对CIN的治疗策略是趋于保守，原因为：①CIN和早期癌的综合诊断水平提高;②宫颈癌的发生、发展经历较漫长的时间，有10年左右;③有20%～50%的不典型增生发生逆转或自然消退;④绝大多数CIN病灶局限，保守性治疗一次性治愈率高达90%左右;⑤原位癌的5年生存率为100%。但至今国内外对CIN的处理尚存不少争论。
(1)CINⅠ级及宫颈SPI是否治疗，意见不一。CIN自然转归的研究提示级别低的CIN有高的自然逆转率，多数与低危的HPV感染有关，进展为癌的机会极少，近年认为CINⅠ级是一种不稳定状态，对这些最早的癌前病变应采用随诊观察，不予治疗(Jordan，1989;舒仪经，1995)。反之，不少作者认为CIN患者都应进行处理，而不论其与病毒及分型关系如何，主要从宫颈癌防治角度出发，应持积极态度而给予适宜的癌前阻断治疗。
Syrj?aen(1987)主张SPI的处理应与CIN相同，医科院肿瘤医院结合文献和自己的经验，认为对以下情况可采用保守性治疗：①宫颈湿疣合并CIN;②与高危型HPV(16，18，31，33，45…)有关的CIN Ⅰ;③病变范围大，又无随诊条件，或精神紧张拒绝观察者。必须指出切勿采用过分积极的治疗方案。
(2)对CIN Ⅲ级采用保守治疗，分歧较大：国外文献中报道保守性治疗的失败率较高，Ostergard(1980)报告用冷冻治疗CIN Ⅲ级的失败率达39.0%，Benedet等(1981)报告用冷冻治疗后有浸润癌的发生，故认为CIN Ⅲ级不宜采用冷冻治疗。另有作者研究343例CIN Ⅲ级锥切标本，99.7%的腺体累及深度<3.8mm(Anderson等，1980)，这不仅给保守治疗提供了依据，同时又提示治疗需达一定深度，才能得到充分治疗。文献中屡见保守治疗CIN Ⅲ级的报道，一次性治愈率达77%～96%。
然而鉴于以下原因：
①CIN Ⅲ级进展到癌的机会明显增多，65%以上的重度不典型增生可发展成原位癌，18%～36%的原位癌进展为浸润癌。
②CIN Ⅲ级常与早期浸润或浸润癌并存，诊断水平的差异可能导致诊断不充分而漏诊。
③CIN Ⅲ级经保守治疗后需密切随诊，而国内多数患者来自农村，缺乏长期随诊条件等。
因此，对于已无生育要求的CIN Ⅲ级者，全子宫切除是最好的治疗选择。
(3)宫颈锥切术用于原位癌的治疗，迄今仍有不同看法，国外较广泛采用，但文献中多数报道锥切术后复发率高于全子宫切除术后。Demopoulos等(1991)报道96例CIN Ⅲ采用宫颈锥切术，切缘阳性率达39.6%，术后8周行子宫切除术，38.5%有残存病灶。Parson(1978)报道锥切后残余或复发癌为3.2%～9.1%。Coppleson等(1992)收集13位作者的资料，术后残存病灶达12%～60%。Chang曾研究172例宫颈锥切后子宫切除的病理标本，发现锥切边缘阳性和残存病灶的发生率，在高度鳞状上皮内病变(HSIL，包括Ⅱ、Ⅲ级)中分别为18.6%和23.3%，残存病变在锥切边缘阳性中的比例显著高于边缘阴性者，分别为84.8%和10.1%。可见锥切治疗原位癌是不彻底的，并有遗漏浸润癌的可能。近年也有不少报道传统锥切术(CKC)成功地治疗宫颈原位癌(Mohamed等，1997)。
综上所述，CIN的治疗也应遵循个体化原则，治疗方法的选择主要取决于CIN的级别、病变范围、年龄、生育要求、医疗条件及医师的经验等。总的治疗对策为：对CINⅠ、Ⅱ级，采用冷冻、激光等局部治疗;对CIN Ⅲ级，国内以手术切除子宫为主，国外有主张采用局部治疗者。对年轻、有生育要求、病变范围小的CINⅠ级患者可以随访观察，而对病变局限、年轻、有生育要求或要求保留子宫的CIN Ⅲ级者可行锥形切除。
局部治疗CIN的效果主要与下列因素有关：①CIN级别，病变大小;②治疗深度;③整个转化区是否被去除;④合并反复或持续HPV感染(尤其高危型HPV);⑤颈管是否受累;⑥治愈标准、随诊时间、医师经验等。
因此，采用局部治疗需注意以下几点：①治疗前必须详细检查，准确诊断，并须排除浸润癌;②治疗前应做ECC检查;③月经干净后5～7天后进行;④宜在碘染、VIA或阴道镜直视下治疗;⑤治疗达足够深度，不应少于4mm，治疗范围应包括宫颈的全部病变(以超出病变3～5mm为宜)、整个转化区及颈管下段;⑥治疗后应长期随诊，包括细胞学、阴道镜和病理。
2.CIN常用的治疗方法
(1)冷冻治疗(cryosurgery)：冷冻治疗CIN的文献报道较多，CINⅠ、Ⅱ级的治愈率可达90%～97%，而CIN Ⅲ级的治疗效果较差，80%～90%，但也有报道达96%(Levine，1985)。Coppleson等(1992)统计15位作者的治疗结果，总治愈率为83.5%，其中CINⅡ、Ⅲ级的治愈率分别为91%和77.8%，说明随CIN级别的增加治愈率明显下降。
冷冻治疗简易有效，冷冻最大的优点就是没有电灼所产生的疼痛。治疗深度与电灼一样，也可达3～4mm。不过，少数病人因为需要重复治疗，尤其在行深部治疗时仍会感觉不舒服，可能是子宫收缩的结果。Richard等人以及其他报道最多的16位作者，都认为用冷冻治疗所有的CIN，失败率为1%～8%。其中CINⅠ是零失败率。值得注意的是，失败后再次冷冻治疗可减少CINⅡ的失败率到3%，减低CIN的失败率到7%。冷冻所采用的冷煤、二氧化碳(carbon dioxide)或一氧化氮(nitrousoxide)，结果都是一样。惟治疗时，压力不能低到40kg/cm2。与子宫颈接触的探头(probe)部分，除了中间呈乳突状外，四周应该是4～5mm宽。同时，为了均匀及快速冷冻，探头部分可抹上一层薄薄的水溶性润滑油，则更为理想。
一般认为冷冻治疗宜用于病变局限的CINⅠ、Ⅱ级，为提高治愈、减少复发，冷冻治疗需注意以下几点：
①根据宫颈形态及病变范围等选用相应的冷冻头，应以覆盖整个病灶为宜。冷冻头端应涂一薄层水溶性润滑剂作为介质，提高穿透性，增加与宫颈的均匀接触，使温度迅速传递。
②冷冻剂用CO2或液氮，温度在-75℃以下，压力是冷冻成败的重要因素，必须始终保持在3.92×106Pa(40kgf/cm2)以上，以保证冷冻能力，探头周围要在1.5～2min内形成保持4～5mm厚度的冷球。
③应用两次即两个冻融期，以达到较好疗效。
(2)激光治疗：Bellina和Poleshchuk等于20世纪70年代应用CO2激光治疗妇科肿瘤，80年代国内外文献报道治疗CIN的效果，Towensend(1983)比较激光和冷冻治疗CIN(各100例)的结果，失败率分别为11%和7%。Coppleson综合文献一次治愈率为76%～98%。上海医科大学妇产医院报道用激光治疗CIN 220例，转常率为65.5%，高于其他疗法，复发率为5.8%。
激光一般都在阴道镜下操作，所放出的能量由点状光束释出，并由组织吸收，除可摧毁组织并可将其蒸发。激光的触煤也是二氧化碳。连续的治疗比断续的治疗效果要好。深度可达5～7mm。惟治疗时不可用易燃物品，例如酒精、消毒剂等。此外，治疗时产生的烟雾可用吸管吹掉，让视野更清楚一些。除了有组织破坏较深的好处之外，激光至少有两种坏处：比电灼、冷冻还要痛，这是深部组织破坏后的必然现象，也因此而出血较多。依Parashevadis等人的报道，总失败率是5.6%(119/2130)。在40岁以上病人以及CIN Ⅲ的失败率最高，达75%，CINⅠ最低，为7%。所有的病人在激光治疗2年后有3位发现有侵犯性癌。此外，Townsend和Richard报道100位病人用激光治疗，另100位病人用冷冻治疗，失败分别为11及7人，表示没有统计学上的差别。因此他们的结论是，既然这两种方法的治疗结果都一样，就可考虑用于门诊，方便病人最不痛又可省钱的方法，就是冷冻和电灼。
激光治疗具有操作简便、治疗精确、组织愈合快及并发症少的优点。20世纪90年代有作者采用CO2光导纤维传输激光的报道，操作灵便，并可进入内腔治疗。Baggish等(1985)应用激光切割和气化综合治疗CIN，治愈率达97%，对分娩影响甚少。有学者曾用激光锥切治疗473例CIN，随诊5年以上，治愈率为96.6%，复发率为3.4%，认为激光锥切适用于颈管刮术阳性、阴道镜检查不满意、CIN面积大、35岁以上及拒绝保守治疗者。
(3)电凝治疗(electro coagulation diathermy)：国外不少报道用电凝治疗CIN，在美国、欧洲和澳洲一开始便很普遍，以后延及世界各个角落。对CIN的治疗效果，因为电灼治疗深度可达3～4mm，应该毫无疑问。对CINⅠ和CINⅡ的治疗，几乎也没有失败的报道，但极少数CINⅡ潜藏CIN Ⅲ甚或侵犯性癌，因此在治疗前应该仔细检查，包括阴道镜甚至切片，以及必要时的子宫颈扩刮术(dilatation and curettage，D&C)。对CIN Ⅲ，治疗失败率约13%。零期癌有无腺体侵犯者没有区别。Chanen与Rome报道人数最多，达1734人。所有病人(CINⅠ～CINⅢ)的失败率只有3%，都在门诊进行。只有少数病人需要深部电灼，才足以破坏较深的病变组织包括腺体，需要麻醉药，可能需要住院。至于可能发生的子宫颈狭窄(cervical stenosis)，其实很少，惟在深部电灼后发生的可能性比较高。不妨在电灼的同时行子宫颈扩刮术，可以减少此副作用的发生。优点是治疗面积较广，深度可达3～4mm，治疗效果可达90%～95%。Chanen和Rome(1983)报道用电凝治疗CIN 1864例，其中2/3的病例为CIN Ⅲ级，一次治愈率为97%，但电凝不宜过深，否则会引起疼痛和术后出血，故治疗时常需麻醉。
(4)宫颈环状电切术(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)或转化区大环状切除(large-loop excision of the transformation zone，LLFTZ)：LEEP由法国学者Cartier(1981)首创，是一种新型电切疗法。20世纪90年代以来国外陆续报道采用LEEP术治疗CIN。ALVarez等(1994)、Messing等(1994)对锥切、激光和LEEP三种方法治疗CIN 110例进行随机研究，结果提示LEEP具有快速简便、廉价、并发症少、便于门诊治疗等优点。近年对LEEP的诊治指征、切除范围和存在问题进行了较多的临床研究，结合文献和经验，认为下列指征较为适宜。
①LEEP术的指征：
A.LEEP作为诊断方法的指征：
a.细胞学为ASCUS或AGC，阴道镜检查无明显异常者。
b.细胞学或阴道镜检查怀疑HSIL。
c.阴道镜检查不满意，细胞学异常者。
B.LEEP治疗的指征：
a.持续CINⅠ无随诊条件者，或CINⅠ伴高危型HPV感染。
b.CINⅡ。
c.CINⅢ中重度不典型增生。有报道LEEP治疗宫颈原位腺癌的复发率为29.0%，故原位癌尤其是原位腺癌不宜用LEEP治疗(Widrich等，1996)。
②LEEP的治疗范围及效果：LEEP术的锥切范围应超过宫颈病变外1mm，深度7mm，颈管深度15mm左右。若用于CINⅠ或ASC时，宫颈深度和颈管深度均为4mm即可(卞美璐等，2000)。LEEP治疗CIN的治愈率为89.4%～93.3%。并发症的发生率为2.7%～14.1%，主要是术后出血。
③LEEP术存在的问题：LEEP这一新治疗方法的应用时间较短，存在不少问题，如LEEP能否作为排除浸润癌的诊断方法、是否适宜于原位癌的治疗、热损伤是否影响锥切边缘组织的病理评估、治疗不足或治疗过头等等，文献报道不一，尚待进一步探讨。
(5)宫颈锥切术：是国内外常用的传统治疗方法，欧洲曾广泛用于CIN的治疗，但因不少作者报道锥切术后残存病灶及复发率高，又有一定的并发症，因此多数学者主张应严格掌握锥切的适应证，在年轻未育的原位癌患者的治疗中仍有一定地位，此外对病灶局限、拒绝或不能耐受大手术的CIN Ⅲ级者，亦可采用锥切术。
锥状切除尤其适合重度CIN和CIS，既可诊断，又可治疗。显微侵犯癌中如果只有极少的侵犯，也都可以考虑锥状切除。此手术经过阴道，若把切下的子宫颈倒过来看呈圆锥形，故又称锥状切除或圆锥切片。手术时子宫颈的转换区(transformation zone)即鳞状上皮和柱状上皮细胞交界处一定要看到，而宫颈管扩刮(endocervical curettage)的标本必须没有癌细胞。为了做好这个工作，通常先暴露子宫颈，先用沾有生理盐水的棉棒将子宫颈表面的黏液洗干净，最后用4%醋酸均匀涂在子宫颈上，醋酸与上皮层病灶所产生的蛋白凝结而呈白色，切除部分的边缘就得涵盖所有的白色地带。因此形状不一定是圆形，切口以病灶为准。当然需要多留些边缘，就是边缘不能有残留病灶。在阴道镜引导下做这个手术最好，惟一般临床医师如果事先已有良好的阴道镜检查结果，手术时候能用醋酸协助范围的测定，切下足够的边缘，当可减少残留病灶和复发，圆锥切下来的标本边缘仍有癌细胞的时候，需要第二次切除，因为在有问题的边缘偶尔会有侵犯癌。我们另外的建议是，可以先做抹片，如果抹片结果正常，可以先观察。除非是有子宫颈狭窄影响了抹片的结果，才做第二次切除。
由于锥状切除一定合并做宫颈管扩刮手术，因此可使用麻醉药物，全麻、局麻均可。可使用深度镇静剂，时间为15～20min。手术用的刀片种类很多，如电刀、一般刀片以及激光刀。无论在止血、病理判读上，都几乎没有太多的差别。对比较常见的出血问题，电灼确实有很好的止血效果。手术结束前，若在伤口再放上一片止血网(surgicel)或泡沫胶(gel foam)，则止血效果更好。相反，用子宫颈上下的上皮向内口并将四周包起来的缝法(Sturmdorf suture)，止血效果一般。目前，这些合并症已不常见，锥状切除后可能引发子宫颈狭窄以及子宫颈闭锁不全(incompetent cervix)，则更是少见。至于切除的边缘不易判读的CIN病人，如果在手术后第一年抹片都正常的话，效果良好。以后出现不正常抹片的几率只有0.4%。Kolstad等人在追踪做了锥形切除的795例原位癌(CIS)5～25年后，发现复发原位癌仅有2.3%(19/795)，侵犯癌是0.9%(7/795)。Bjerre等人的原位癌复发率则只有0.6%，侵犯癌为0.6%。依台北荣民总医院的统计(1998)，775位原位癌追踪5年以上，原位癌的复发率为0.25%(2/775)，侵犯癌为0.13%(1/775)。
环形切除(loop electrosurgical excision procedure.LEEP)在20世纪90年代风靡一时，是锥状切除的另一种方法，在可以见到子宫颈的转换区后做一个环状切除。一般深度可达5～8mm，也具有诊断和治疗效果。
20世纪90年代后文献中将传统的宫颈锥切术称为冷刀锥切(CKC)，在重视生存质量的今天，观念的更新和技术的提高，使人们重新认识到冷刀锥切在CIN诊断和治疗中的价值，目前CKC的临床应用增多，已成为CIN患者的一个重要治疗手段。
为减少锥切术后复发，锥切术时应强调以下几点：
①宜在碘染、VIA和(或)阴道镜下进行。
②切除范围包括阴道镜下所见异常病变、整个转化区、全部鳞柱交界及颈管下段，切除宽度在病灶外0.5cm，深度至颈管内口以下，一般2.0cm左右。
③锥切标本须作详细的病理检查，尤其是标本边缘和锥顶组织，检查有无残存病灶。
锥切术后的近期并发症主要是出血(5%～10%)，远期并发症有宫颈管狭窄、宫颈内口松弛，以致发生晚期流产或早产等。
(6)全子宫切除术：是宫颈原位癌最常用而彻底的治疗方法，在癌前病灶，尤其是CINⅡ及CIN Ⅲ、已经不再想生育的人，或者合伴有其他子宫、卵巢和输卵管疾病者，譬如良性肿瘤，通常都会做子宫切除;若合并有以前比较常见的子宫下垂(uterine prolapse)，则多半会从阴道做全子宫切除(vaginal hysterectomy)。针对原位癌，Kolstad等人提出的报告，238位接受子宫切除病人中，长期追踪5～25年的结果：复发率(原位癌)1.2%(3/238)，侵犯癌2.1%(5/238)。与锥状切除比较，虽然有数字上的差别，但是没有统计学上的差别。跟Bjerre等人(3729人)的看法在统计学上几乎一样：子宫切除后原位癌的复发率0.9%，侵犯癌0.3%。
至于手术，为了减少复发，以往医师都会多切除部分上阴道。Creasman和Rutledge等人在分析861位病人后，强调没有这个必要，他们认为子宫颈原位癌的复发与切除阴道的多少无关。按各作者所分析人数的多少列在下表以供参考。
对已无生育要求或中、老年的CIN Ⅲ级患者，全子宫切除术也是优先选择的治疗方法。但对是否同时切除部分阴道仍意见不一，Greasman及Rutledge曾研究发现原位癌的复发与阴道壁切除无关，主张不必扩大手术。Parson等(1978)强调切除适当的阴道壁，以最大限度地减少复发的危险。但人们注意到“高危原位癌”的问题，认为多个腺体、深层腺体、颈管高位及浅层病变广泛、多中心性癌变，特别是最易波及阴道上段，对这类所谓“高危原位癌”的处理，单纯子宫切除显然不妥，施行筋膜外扩大全子宫切除或次广泛子宫切除较为适宜。
(7)放射治疗：凡有手术禁忌证或拒绝手术的原位癌患者，采用单纯腔内放疗即可。
(8)原位腺癌和腺上皮内瘤变的处理：由于对腺癌的自然发展史不甚了解，对ACIS和CIGN处理的报道也很少，但最近几组研究值得引起关注。Poynor等(1995)报告28例ACIS锥切标本中40%有残存病灶，锥切边缘阴性者有43%复发，总复发率达47%，其中13.3%为浸润癌，提示ACIS具有多病灶特点，常与浸润性腺癌并存。Kenned等(1996)报道细胞学诊断无明确意义的不典型腺上皮细胞(AGUS)，77例中至少4%有浸润癌，13%有癌前病变，其中1例在4个月内发现腺癌，作者认为对这些“高危”患者需进一步评价，包括阴道镜、颈管刮术和内膜病理检查。Azodi等曾报告40例原位腺癌的治疗结果，冷刀锥切、LEEP和激光锥切术后宫颈管内切缘阳性分别为24%、75%和57%，对有生育要求的患者，作者推荐CKC评价原位腺癌以排除浸润性腺癌，此外，对锥切活检边缘阴性和ECC阴性的原位腺癌，也主张采用Ⅰ型子宫切除术。对ACIS和CIGN的处理目前尚无一致意见，鉴于其特有的生物学行为，宜在仔细检查、全面评价、准确诊断后给予与CIN不尽相同的恰当处理。
(二)预后
Richart曾指出CIN的异型程度越高、累及上皮厚度越深，发展为浸润癌的可能性越大，反之级别低的CIN逆转到正常的机会越多。CIN有三种转归：①消退(或逆转);②持续不变(或病情稳定);③进展(或癌变)。
1.CIN转归相关因素
(1)HPV型别：有研究提示HPV型别是CIN转归的相关因素(Richart等，1987)。持续高危HPV感染发生宫颈癌的危险性增加250倍。Campion等(1986)对100例CINⅠ级随诊2年余，高危HPV 16，18型阳性者，56%进展为CIN Ⅲ级，而低危HPV6型阳性者，仅20%有进展。
(2)CIN程度：随CIN级别的增高，发展到浸润癌的几率增加，大体上CIN有15%可发展为宫颈癌，其中CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ级发展到癌的危险性分别为15%、30%和45%见表7。Mill等(1992)报道CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ级进展到浸润癌的危险性分别为正常妇女的4倍、14.5倍和46.5倍。
(3)年龄：随年龄增长，CIN病变的逆转率下降。Mill等发现35～39岁CIN患者的总逆转率为77%，40岁以上则为61%。
(4)其他：如CIN的干预治疗、随诊时间等。
2.关于SPI的转归 多数学者认为SPI具有与CIN相似的临床和生物学特性，目前对SPI的转归虽有争议，但20世纪80年代以来的几组报道提示HPV也有三种转归，且与HPV的型别有关。Rome和Chanan等(1987)报告259例未治疗的SPI，随诊18个月，其中16%有进展，39%持续不变，45%消退。Syrjanen等(1987)报道宫颈细胞学诊断HPVⅠ的513例中，25%进展为CIN，60%持续不变，14%消退。
3.宫颈原位癌的转归 多数认为原位癌可进展为浸润癌，仅少数自然消退或经活检后消失，也有作者认为原位癌不会自然消退。Mcindoe等(1984)报道300例未治疗的原位癌，随访10～20年，转浸润癌率分别为18%和36%。杨学场等(1992)观察了69例拒绝治疗的原位癌患者，其中26%在平均5.2年内发展为浸润癌。
 
(一)治疗
1.治疗原则 近代对CIN的治疗策略是趋于保守，原因为：①CIN和早期癌的综合诊断水平提高;②宫颈癌的发生、发展经历较漫长的时间，有10年左右;③有20%～50%的不典型增生发生逆转或自然消退;④绝大多数CIN病灶局限，保守性治疗一次性治愈率高达90%左右;⑤原位癌的5年生存率为100%。但至今国内外对CIN的处理尚存不少争论。
(1)CINⅠ级及宫颈SPI是否治疗，意见不一。CIN自然转归的研究提示级别低的CIN有高的自然逆转率，多数与低危的HPV感染有关，进展为癌的机会极少，近年认为CINⅠ级是一种不稳定状态，对这些最早的癌前病变应采用随诊观察.…