老年人再生障碍性贫血 ☆ 收藏

治疗

(一)治疗
1.支持治疗 为防止患者血红蛋白过低出现严重症状或危险，需输血以提高其水平，但应严格掌握适应证。因慢性型再障病程漫长，长期多次输血可使患者对红细胞亚型发生过敏，使以后输血发生反应。大量输血又可导致血色病。因为输入的血红蛋白终究要破坏(1g血红蛋白含铁3.4mg，100ml血含血红蛋白12g计算则输入40.8mg铁)其分解出的含铁血黄素沉着于单核-巨噬细胞系统。慢性患者长年迁延不愈，有的输血高达数万余毫升，大量含铁血黄素沉积在体内，而铁很难排出体外(每天从尿和粪中排出的量少于1mg)，如影响了心、肝、胰的功能即成为继发性血色病。输血的适应证为：
(1)血红蛋白太低致影响患者的呼吸循环系统功能。
(2)严重的出血趋势以其他方法治疗无效，甚至有脑出血危险时可输血小板悬液。
(3)患者免疫功能降低有严重感染时。如无条件可输新鲜血。
感染和出血的防治：感染和出血是本病患者常见的死亡原因，应予积极治疗。当感染时应注意检查病变部位及病原，给以适宜的抗生素。平时应注意维持口腔清洁，适当限制探视人员，以减少感染机会。出血多由血小板减少所致，但亦可有其他原因，应予鉴别。治疗除以各种止血剂外，为控制严重的出血以防止脑出血时须输血小板或新鲜血，这常是有效的措施。
2.对急慢性型治疗方法不同，对慢性型的治疗如下：
(1)雄激素：医科院血研所自1959年开始睾酮治疗再障。这种疗法近年来才在西方盛行。该所初期多用丙酸睾酮肌注，50～100mg/d，少数病例用甲睾酮(甲基睾丸酮)舌下含化，疗程6个月以上。疗程较长，剂量较大，疗效不好。
近年来已有多种睾酮的衍生物问世，主要为增加蛋白合成作用，减少性激素作用，如：苯丙酸诺龙，司坦唑(康力龙)0.25～4mg/(kg·d)、美雄酮(大力补)(17-去氢甲基睾丸酮，10mg，3次/d)、司坦唑(康力龙)(2～4mg，3次/d)等，皆为口服药。近10余年来医科院血研究所多用司坦唑(康力龙)，此药也可使某些对丙酸睾酮无效的病例缓解。
国外多用甲氧雄酮羟甲烯龙(Oxymetholone)，1997年Gardner首先使用新的雄激素苯烷醇酮治疗骨髓纤维化、慢性再障、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、毛细胞白血病有效，1987他又用此药及Nondronlone(刺激干细胞及组细胞)治疗SAA43例(其中SAA-111例，SAA-232例)，治疗效果为SAA-214例完全缓解，8例部分缓解，有效率70%，SAA-16例有效(54%)。副反应有发热、无力、肌肉痛、注射局部痛硬。但以后未再见文献报道此种治疗。
雄激素除用于刺激造血外，也用于治疗女性患者的月经过多。这些患者除月经量过多，且出血时间过长，甚至威胁生命。医科院血研所在未用睾酮治疗再障前，曾有3例因此死亡，应用睾酮后月经出血量减少甚或停止，控制了这种合并症，也利于骨髓功能的恢复。用药方法可以持续用药，使患者停经，也可间断用药，于月经前或月经期中用药，使出血量减少，但仍维持月经周期。
男性患者应用丙酸睾酮的副反应一般不严重，最常见的仅为痤疮，有的患者用药时间长至1年以上也未见明显副反应。女性患者应用丙酸睾酮后有毛发增生，阴蒂肥大，声音低哑，乳房缩小等男性化现象，有时有水肿及失眠。儿童用药后除上述男性化现象外，有时精神兴奋，不能入睡，或阴茎勃起，造成很大痛苦。此外，可使患儿的骨骼成熟加速，故须和肾上腺皮质激素并用。所有患者长期注射丙酸睾酮可使局部发生纤维化，这种病变阻碍药物吸收，故注射时应多部位轮换，已纤维化的局部可用热疗、蜡化以利软化。口服的雄激素如甲睾酮(甲基睾丸酮)、美雄酮(大力补)、羟甲烯龙(康复龙)、司坦唑(康力龙)等，都易发生肝脏损害，用药时不可不慎。
雄激素刺激造血，可能通过其受体(位于细胞核内)的作用。我们发现骨髓红系、粒系及淋巴细胞都有雄激素受体，而以红系受体最多，我们并发现慢性再障造血细胞受体较多者预后较好。
(2)中医中药：我国自1958年开展了再障的中西医结合的治疗。一般当患者以出血发热为突出症状时，中医认为属肾阴虚，治疗以滋补肾阴，常用药物有生地、元参、黄芩、知母、黄柏、炒山枳、生龙骨、生牡蛎、侧柏叶、槐花、牛膝及甘草等。当患者的发热、出血被控制，以贫血为主要症状时，中医认为属肾阳虚，治疗以补肾阳为主，常用药物有首乌、生地、熟地、当归、苁蓉、故纸、菟丝子、阿胶、桂肉、党参、黄芪、枸杞及甘草等。而由肾阴虚转为肾阳虚的过程中常有一段肾阴阳两虚的阶段。治疗以阴阳双补。当患者大便溏时诊断为脾肾两虚可加用健脾药，如党参、白术、黄芪，当归、元肉、山药、酸枣仁、远志、木香、诃子肉、芡实、白茅根、生内金炒三仙、炒山楂、生龙骨等。用药剂量为10g、15g或30g。多年来全国各地都开展了再障的中医中药治疗，多用补肾中药，再根据出血发热而加减。
(3)硝酸士的宁：武汉市第五医院再障科研小组自1971年应用硝酸士的宁治疗再障。用药方法为：
①间断用药：每周肌注2～6mg，2天为1个疗程，休息数天，再开始用药。
②连续用药：每周肌内注射5天，休息2天周而复始。注射剂量按每天1，2，3，3，4mg逐天增加剂量，儿童剂量1，1，2，2，3mg。疗程1～16个月，多为个8个月左右。该院报道用此法治疗的34例，基本治愈5例，缓解4例，明显进步9例，有效率53%。副反应：在治疗剂量范围内患者未出现过蓄积中毒现象，但及四肢不自少数患者失眠，肌肉颤动主动作。根据一叶萩碱与士的宁有类似的兴奋脊髓神经的作用，医科院血研所曾试用，一叶萩碱为我国野生大科植物，资源丰富，药志记载有补肾壮阳的作用。一叶萩碱为从一叶萩碱提取的生物碱。剂量为16mg/d肌注，这种药物对再障的治疗原理未明，可能改善骨髓的微循环，进而刺激造血干细胞。
(4)氯化钴：1949年Berk首先应用氯化钴治疗5例再障，均为获效。以后Thomas治疗1例，血象完全缓解。医科院血研所自1957年开始用氯化钴治疗再障，剂量成人为80～160mg/d，多为120mg，分3次饭后口服，儿童每千克体重2～4mg。疗程须3个月以上。治疗64例，其中基本治愈及缓解者20例，明显进步者4例，有效率40%。副反应：最常见的为消化道刺激症状，多为恶心，呕吐，个别患者有腹痛;此外尚有心动过速、心律不齐、甲状腺肿大、毛发增多、痤疮及皮肤色素沉着等。这些表现均可于停药后消失。氯化钴的作用机理不明，1989年Schuster等的试验表明钴进入大鼠体内后，可刺激其肾脏的间质细胞核，增加EPO基因的转变，生成mRNA，增加EPO的生成。
(5)肾上腺皮质激素：1951年Wintrobe首先应用促肾上腺皮质激素和可的松治疗3例再障，以后陆续有人开展了这类药物的治疗。医科院血研所自1957年应用泼尼松(强的松)治疗再障，剂量为20～30mg/d疗程数月。虽使约1/6的患者血象进步，但不能使患者缓解，疗效也不能持久，停药后各例血红蛋白下降。本药可使各例的皮肤黏膜出血好转，却不能防止脑出血，由此该所不再以肾上腺皮质激素为主药治疗再障。但认为下述情况的再障可应用此激素：
①出血趋势严重以其他方法治疗无效时。
②小儿再障应用雌激素，易使患儿骨骼提早骨化，妨碍其生长、发育，此时加用肾上腺皮质激素类药物，以抗雄激素的副反应。近年来日本以雄激素和肾上腺皮质激素交互应用的方法，使一部分病例缓解。肾上腺皮质激素并无刺激多能干细胞的作用，动物实验长期应用这类激素促使红髓脂肪化。此外这类激素可抑制免疫功能，增加严重感染的危险性。
(6)脾切除术：1913年Eppiger首次应用脾切除治疗再障，以后即开展了这种手术治疗。医科院血研所、上海瑞金医院等皆曾以这种手段治疗再障。1979年6月中华医学会武汉分会再生障碍性贫血及其他血液病座谈会报道再障以脾切除治疗者达308例，治愈及缓解率为22.7%～39.3%。故这种手术疗法在我国开展得相当普遍。脾切除的适应证为：
①髂骨骨髓增生活跃，红系较多，血中网织红细胞百分数较高者(一般高于2%)。
②出血较重，各种内科止血方法无效且危及生命者，可考虑脾切除术。
③髂骨或多部位骨髓增生不良，经各种内科方法治疗无效，病情迁延不愈者，也可试用脾切除术治疗。有些病例于脾切除后再重复术前用过的治疗方法，取得了缓解，但疗效发生较慢。
此外各地报道的慢性再障治疗方法还有：大剂量维生素B族长期应用，胎盘注射液、人胚注射液、输脐血、植物血凝素、针灸等，收到一定效果。
3.急性型及严重型Ⅱ型的治疗如下：
(1)免疫抑制剂：
①抗淋巴细胞球蛋白(anti-lymphocyte globulin;ALG)或抗胸腺细胞球蛋白(anti-thymocytego-lbulin;ATG)：是用人胸腺导管淋巴细胞(以胸导管插管术获取)，或胸腺淋巴细胞(获自儿童胸腺摘除术)免疫兔、马、猪等动物而制成的一种抗血清，主要为IgG，针对T抑制细胞介导的免疫作用，是目前较多使用的治疗急性再障的方法，抗淋巴细胞球蛋白(ALG)或抗胸腺细胞球蛋白(ATG)使用前先做皮试，阴性者方可使用。剂量为兔抗淋巴细胞球蛋白(ALG)(或抗胸腺细胞球蛋白(ATG))5～10mg/(kg·d)，猪抗淋巴细胞球蛋白(ALG)(或抗胸腺细胞球蛋白(ATG))15～20mg/(kg·d)，马抗淋巴细胞球蛋白(ALG)(或抗胸腺细胞球蛋白(ATG))5～40mg/(kg·d)，加氢化可的松100～200mg，掺入生理盐水或5%葡萄糖500ml，静脉滴注，疗程为4～5天，亦可连用7天，10天或更久者。无效(用药后2～3个月)，或有效而复发者可使用第2疗程，但须更换另外动物的制剂，以防止发生过敏。治疗期间患者应保护性隔离，口服不吸收抗生素，以减少外源性和肠道感染的机会。为补偿抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)所引起的血小板消耗可输血小板，为预防过敏反应和血清病需使用肾上腺皮质激素2～4周及抗组织胺药物。本品既可单用，也可和雄激素或其他免疫抑制剂合用。近20余年欧美主要文献已报道抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)治疗再障1300余例，有效率30%～90%。大多为50%左右。一般认为用此药治疗1～3个月出现疗效，复发率约10%。
急性再障应用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)的晚期血液学合并症：文献上报道370例用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)治疗后注意调查了晚期合并症，其中32例发生了阵发性睡眠性血红蛋白尿症，25例发生了骨髓增生异常综合征或白血病。医科院血研所治疗的32例中3例发生PNH，1例发生了Kaposi肉瘤。
副反应：A.超敏反应：表现为抗胸腺细胞球蛋白(ATG)滴注时患者发热、畏寒、寒战，发生率为60%;B.血清病：见于开始抗胸腺细胞球蛋白(ATG)后1～2周，表现为发热，关节痛，或胸背痛、皮疹、水肿、蛋白尿等，发生率约43%;C.出血：由于血小板消耗之故，发生率约30%;D.少数患者发生低血压或高血压或溶血反应等。
②单克隆抗T细胞抗体：单克隆抗T细胞抗体能特异的与T细胞起反应，而对造血干细胞无毒性作用，因而用来治疗急性再障。国外用的抗体有T101、CD、CD10，T101剂量为0.5～5mg，连用9天。国内韩居然及陈泽锦用W338(CD3)或W448(CD8)治疗急性再障6例，SAA～2型5例。剂量为5mg(溶于生理盐水100～200ml)连用7天。结果7例血象进步(约治疗后1个月血细胞上升)，2例死亡。副反应初期有寒战、发热、皮肤红斑、荨麻疹等，偶有轻度呼吸困难者，总的来说，疗效不及抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)。
Schwinger等用抗IL-2受体的单抗治疗1例对多种免疫抑制剂无效的SAA-1，剂量为静注10mg/d，连用4天，以后5mg/d，共6天，以后5mg/d，隔天1次，共12天，4周后患者血象进步，同时并用环孢素。
③环孢素：自1984年开始应用环孢素治疗SAA，作用为抑制T淋巴细胞生成IL-2，防止IL2激活细胞毒性T细胞。环孢素也可封闭激活的T细胞表达IL2受体，抑制T细胞生成r-干扰素，但不影响T细胞生成GM-CSF。体外实验表明，低浓度环孢素能促进CFU-GM、BFU-E生长，而超高浓度则使CFU-GM减少50%，而T淋巴组细胞则随环孢素浓度增加而减少，一般剂量约4mg/(kg·d)左右口服。疗程数周至3～4个月，15%～75%的病例有效，并且发现对多次输血小板引起的同种抗体，而致大出血者有效。国内报道以环孢素治疗再障已达49例，其中SAA-Ⅰ型及Ⅱ型共35例，慢性再障14例，多为合并用药，有效率在50%左右，少数急性再障患者可以治愈及缓解。副反应主要为肝、肾毒性、多毛症、牙龈增生等。由于肝肾毒性严重，作者们推荐3mg/(kg·d)为宜。
④大剂量甲泼尼龙(甲基强的松龙)：剂量为20～30mg/(kg·d)静脉滴注，连用3天，以后每隔4～7天剂量减少一半，减至1mg/(kg·d)，随后酌情用维持量，有的作者于用14天后，骤然停药。有效率约为20%。少数SAA-Ⅰ或Ⅱ型在合并用其他药物治疗时可以缓解或基本治愈。主要的副作用为感染，此外尚有高血压、低血钾等。
⑤大剂量免疫球蛋白：其作用为阻断巨噬细胞的FC受体与带有抗体的血细胞结合，使血细胞不致被清除，剂量为0.5～0.9g/(kg·d)静脉输注，连用5天。可使患者血象改善。
应用免疫抑制剂时多以抗胸腺细胞球蛋白(ATG)/抗淋巴细胞球蛋白(AIG)或环孢素(CSA)为主，再加用雄激素，其他免疫抑制剂多作为抗胸腺细胞球蛋白(ATG)/抗淋巴细胞球蛋白(ALG)或环孢素(CSA)的配伍，到底单用药好，还是合并用药好，文献上还没有结论。
(2)造血细胞生长因子的治疗：此治疗急慢性再障皆可应用，但由于价格昂贵，用于急性再障治疗比较合适。
①白细胞介素3(IL3)：是糖蛋白，能促进多能干细胞及多种祖细胞的生长，发育，且能增强成熟粒细胞的功能，故国外已开始用IL3治疗再障。Gramser A等治疗9例，7例为急性再障，剂量为250～500μg/(m2·d)，皮下注射，疗程15天，疗效为1例血小板增加，4例网织红细胞增加，8例白细胞增加，2例骨髓增生程度改善，但疗效不能持久。副反应为头痛、低热、面颊潮红等。
②粒单集落刺激因子莫拉司亭(GM-CSF)、粒系集落刺激因子G-CSF;莫拉司亭(GM-CSF)的量为8～64μg/(kg·d)，皮下注射或静脉点滴，疗程为14天，也可增至28天，G-CSF为5～10μg/(kg·d)，皮下注射或静脉点滴，疗程为14天，也可减量后维持数天。部分患者血中粒细胞、单核细胞增加，B淋巴细胞增加，骨髓增生程度改善，但红细胞及血小板多无改善。副反应为无力、发热、肌肉痛、头痛、骨痛、恶心、呕吐及腹泻等。疗效多不能持久，停药后血象很快恢复用药前的水平。
③红细胞生成素(EPO)：虽再障碍血清红细胞生成素(EPO)水平增加，仍有些作者试用大剂量红细胞生成素(EPO)治疗再障。
开始剂量为3000U，以后增加，可增至1.2万U，每周3次，静脉点滴，应用数周至10周，有的患者血红蛋白增加。
(3)骨髓移植：国外于1961年初次为再障患者移植同基因骨髓，救活了患者，以后开展了这方面的治疗。1972年移植同种异基因骨髓首获成功，至今以骨髓移植治疗再障的病历见于文献报道的约有800余例。其中30%～50%患者输入的骨髓能够成长，这些患者已存活2～73个月，5年存活率57%±4%。供髓者为患者的HLA组织配形相同的兄弟姐妹，如为同卵孪生兄弟姐妹则更为理想，但这种机会实际上极少。对急性再障应考虑骨髓移植，年龄<30岁，移植前未输过血及少输血者预后较好。
国内1963年北京医学院附属人民医院报道1例再障进行同基因骨髓移植，此例于治疗后缓解。
胎肝造血细胞移植和输注：胚胎发育期间，肝脾都是造血器官，4～5个月胎龄的胎肝中含有大量造血干细胞，而T淋巴细胞不足1%，且其免疫功能还未成熟，引起GVHD也较轻。国内外都有胎肝细胞移植治疗再障的报道，部分病历也获得血象及骨髓的改善，但至今胎肝细胞移植难获真正成功，有效者多为暂时性植活，而后被排斥，患者自身骨髓恢复造血功能。其失败的原因：①造血干细胞移植供、受者之间须HLA型一致方易成功，而胎肝细胞移植为非亲缘关系，HLA型难于一致;②1个胎肝提供的有核细胞数量太少，不足以满足;③胎儿娩出的时间不定，处理不易按计划进行。
由于胎肝细胞移植不易成功，我国很多作者开展了胎肝细胞输注治疗急慢性再障，55%有效，对久治不愈的慢性再障比单用司坦唑(康力龙)效果好，网织红细胞上升较快。其疗效原理可能为含有刺激造血的因子，如莫拉司亭(GM-CSF)、红细胞生成素(EPO)等。
2.择优方案
(1)慢性再障的治疗方案：以联合治疗为主。
雄激素+中药+免疫抑制药，必要时可间断、少量成分输血。
如：司坦唑(康力龙)2mg，3次/d，口服。
复方皂矾丸：6粒，3次/d，口服。
田可环孢素(CSA)，100mg，2～3天，口服。
坚持1年以上方可评价疗效。服环孢素(CSA)时，须测血药浓度。及时监测肝功、肾功。
(2)急性再生障碍性贫血：
联合方案：免疫抑制药+细胞因子+支持疗法。对于有HLA相合的供者，可做骨髓移植。
如：抗淋巴细胞球蛋白(ALG)+G-CSF+红细胞生成素(EPO)+成分输血，具体方法见一般治疗。
急性型以免疫抑制药、骨髓移植为佳，还要合并用造血细胞生长因子，慢性型以雄激素治疗为佳。①合并用药：无论急性型、慢性型都以合并用药比单一用药为佳。②坚持用药：再障是个骨髓造血细胞、基质细胞及骨皮质皆萎缩的病变，使其恢复正常，绝非短期能够达到,需较长期的用药(尤其是慢性型)，半年、1年甚至数年方能奏效。③维持治疗：患者缓解后即停药，约20%的患者复发，维持治疗至少2年，复发率降至3.8%。④重视支持疗法：⑤先治标后治本：对于慢性型有感染灶如慢性扁桃体炎、慢性牙周炎等，均应早期治疗，否则血红蛋白难以上升。⑥最重要的是早期诊断治疗，慢性型病程在半年内即开始治疗，治愈加缓解率可达80%，而病程>2年者只有约30%。
(3)慢性再障以联合治疗为主，并且要坚持长期治疗，才能收到好的疗效。
常用方案有：雄激素+免疫抑制剂+中药，必要时可间断输注成分血。如：司坦唑醇2mg，3次/d口服，田可环孢素(CSA)100mg，2～3次/d口服，复方皂矾丸6粒，3次/d，口服，坚持1年以上方可评价疗效，定期检测肝功，肾功，环孢素(CSA)要检测血药浓度。如果肝肾功能有异常，则需要减量或保肝治疗。
(4)急性再障(重再)：因病情重，病程短，故需要强有力的联合治疗方案。
如免疫抑制药+细胞因子+支持疗法，对于有合适的供者的患者，可作造血干细胞移植。
如抗淋巴细胞球蛋白(ALG)+G-CSF，红细胞生成素(EPO)+支持疗法，具体疗法见一般治疗。
(二)预后
本病目前虽然有较多的治疗方法，但总的说来效果还不够满意。急性再障仍有1/3～1/2患者于1年内死亡，有的甚至于2～3个月内死亡。死亡原因多为脑出血和败血症。慢性再障通过治疗，虽可使约80%患者治愈和缓解，但仍有的患者迁延不愈，少数患者死亡。死亡原因有的是应为急性变后，死于脑出血和败血症，有的由于合并继发性血色病，死于肝功能衰竭，心力衰竭或糖尿病等。本病缓解的过程一般是先有网织红细胞数上升，以后血红蛋白上升，再以后是白细胞总数及粒细胞数的上升，血小板的恢复最难，常最后上升，或于血红蛋白达正常后，仍多年持续处于低值。骨髓象于缓解时有的增生程度有明显改善，有的于局部未改善，可能其他部位有代偿性增生。
 
(一)治疗
1.支持治疗 为防止患者血红蛋白过低出现严重症状或危险，需输血以提高其水平，但应严格掌握适应证。因慢性型再障病程漫长，长期多次输血可使患者对红细胞亚型发生过敏，使以后输血发生反应。大量输血又可导致血色病。因为输入的血红蛋白终究要破坏(1g血红蛋白含铁3.4mg，100ml血含血红蛋白12g计算则输入40.8mg铁)其分解出的含铁血黄素沉着于单核-巨噬细胞系统。慢性患者长年迁延不愈，有的输血高达数万余毫升，大量含铁血黄素沉积在体内，而铁很难排出体外(每天从尿和粪中排出的量少于1mg)，如影响了心、肝、胰的功能即成为继发性血色病。输血的适应证为：
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