老年急性白血病 ☆ 收藏

治疗

(一)治疗
由于不同临床试验的病例选择标准不尽相同，且往往排除一般情况差和伴有明显不良预后因素的高龄患者，至今涉及老年急性白血病(尤其是老年ALL)治疗的国际文献较少，有关治疗策略观点也存在不少分歧，甚至相互矛盾。然而有一个基本认识是相同的，就是老年患者是否适宜使用强烈化疗，应衡量全身状况加以酌定。有人认为对一般情况差，有重要脏器合并症，骨髓增生低下，原始细胞刚过30%和外周血严重全血细胞减少的老年患者，采用输血和抗生素等支持治疗，同样可以延长生存，而若贸然尝试强化疗，反而可能招致发生严重并发症，促成早期死亡。
1.老年ALL的治疗 老年ALL的常用化疗方案与年轻患者无异，惟疗效远为逊色，其总体治疗水平目前为CR率35%～58%，早期死亡率12%～50%，生存期通常≤6个月，且上述疗效10年来没有长足进步。Hussein等用L-10M方案(长春新碱(VCR)、泼尼松(Pred)、多柔比星(Adr)、甲氨蝶呤(MTX)、环磷酰胺(CTX)等)治疗成人ALL，>50和≤50岁患者组的CR率分别为35%和79%，中位CR期为8.6和22.9个月，生存期为1和17.7个月，而>50岁组的治疗相关死亡率达50%。Delannoy等使用OPAL方案(长春新碱(VCR)、泼尼松(Pred)、多柔比星(Adr)、门冬酰胺酶 (L-asp))，>60岁患者的CR率44%，早期死亡率29.4%。Ferrari等比较VP(长春新碱(VCR)，泼尼松(Pred))和VDLP(VP+柔红霉素(DNR)和门冬酰胺酶(L-asp)方案对老年ALL的疗效，显示VDLP比VP方案的CR率较高(77%∶53%)，因耐药致治疗失败者较少(0%∶25%)，复发率较低(50%∶74%)，但总生存期却相对较短(4∶10个月，P>0.05)。鉴于老年患者对化疗和蒽环类药的心脏毒性耐受差，一般认为应适当减少诱导化疗剂量，有人主张可仅用3种而不用4种或以上药物组成的方案，或主张减少皮质激素的用量，缓解后治疗的药物剂量同样需做适当删减。Kantarjian等对老年ALL用VAD(长春新碱(VCR)，多柔比星(Adr)，地塞米松(DXM)3药方案诱导化疗，CR率58%，早期死亡率12%，缓解后继以传统的6MP、MTX，再加α-干扰素维持治疗，间以原诱导方案强化，使缓解患者的3年CR率达22%，但3年总生存率<10%。上述近、远期疗效较既往报道为优。作者认为老年ALL采用VAD方案的CR率较高，CR期较长，缓解后使用巯嘌呤(6MP)和甲氨蝶呤(MTX)以及生长因子作温和维持，不予强烈巩固强化，有利于减少治疗毒性死亡，延长生存。此外，Wiernik等设计以不含蒽环类的MOAD方案(甲氨蝶呤(MTX)、长春新碱(VCR)、门冬酰胺酶(L-asp)、地塞米松(DXM)诱导，并用与诱导治疗类似，同样不含蒽环类的药物巩固强化，再用巯嘌呤(6MP)和甲氨蝶呤(MTX)维持，使>50岁的ALL 14例中，CR11例，其中4例CCR>2年。
2.老年AML的治疗
(1)诱导缓解治疗：
①常规剂量诱导缓解治疗：目前认为对一般情况良好，无重要脏器功能障碍的老年AML，常规剂量的强化疗(通常指柔红霉素(DNR)+阿糖胞苷(AraC)标准方案)应作为首选治疗。Johnson和Liu综合15个中心年龄≥60岁的AML 2255例，以常规剂量的蒽(蒽醌)环类和阿糖胞苷(AraC)诱导化疗，平均CR率46(28～58)%，CR期10.5(8～16)个月，生存期3(1.5～9)个月，治疗相关死亡率30(11～48)%。老年患者使用强化疗缓解率较低的原因除对化疗耐药外，主要是骨髓抑制期死亡率较高，故一般主张减少用药剂量。CALGB指出，>60岁患者用柔红霉素(DNR )30mg/m2比45mg/m2 CR率较高(47%∶31%)，而早期死亡率较低(41%∶54%)。Kahn等认为老年AML采用减量比标准剂量DAT方案(柔红霉素(DNR)，阿糖胞苷(AraC)，硫鸟嘌呤(6TG)可明显降低诱导期死亡率(25%∶60%)，而所获CR率相似(30%∶25%)，但治疗耐药明显增加(45%∶15%)。然而也有学者持不同观点，认为标准剂量比减量化疗的疗效明显要好。UCLA用标准剂量DAT方案(柔红霉素(DNR )60mg/m2，阿糖胞苷(AraC )200mg/m2，6TG 100 mg/m2)，老年和年轻患者组的CR率均为76%,中位CR期分别为14和16个月。EORTC使>65岁患者随机接受标准剂量化疗和小剂量细胞毒治疗，CR率分别为58%和0%，2.5年生存率为13%和0%。AMLCG采用，IAD9方案，也证明老年AML用柔红霉素(DNR )60mg/m2比30mg/m2的CR率较高(52%∶45%)，且不增加早期死亡率(20%∶31%)。
为提高疗效和降低治疗毒性，过去15年来，伊达比星(4-去甲氧柔红霉素)、米托葸醌(MTZ)和安丫啶(m-AMSA)等抗肿瘤新药曾被用于取代柔红霉素(DNR)，联合阿糖胞苷(AraC)，作为AML的诱导治疗方案。年轻患者的治疗结果已证明伊达比星(Ida)和米托葸醌(MTZ)的疗效优于柔红霉素(DNR)，但老年患者使用伊达比星(Ida)或米托葸醌(MTZ)取代柔红霉素(DNR)，现在多数作者认为虽然CR率略高(其差异无显著性)，治疗耐药发生率明显降低，但诱导期死亡率却更高，中位DFS和总生存率并不明显延长。
在DA方案基础上附加第3种药，如硫鸟嘌呤(6TG)组成DAT方案)或依依托泊苷(VP-16)(DAE方案)，也被探索可否提高老年AML的疗效，结果显示在CR率，DFS和生存期方面，DAT和DAE方案与DA方案相比同样无明显差别。然而以上结果仍需进一步深入评价。
②大剂量阿糖胞苷(AraC)(HD Ara C)诱导缓解治疗：HD阿糖胞苷(A ra C)(2～3g/m2)单独和联合柔红霉素(DNR)，米托蒽醌(MTZ)和门冬酰胺酶(L-asp)诱导治疗AML，虽然并不比常规剂量DA方案增加CR率，但对年轻患者确可延长DFS.对老年AML，HD 阿糖胞苷(Ara-C)的CR率一般为40%左右，而有关血液学和非血液学(皮肤，消化道和CNS)毒性明显严重，早期死亡率更高，DFS和总生存期并不延长。有报道≤50和>50岁患者使用HD阿糖胞苷( Ara C)的CNS毒性发生率分别为5%和19%，因此HD 阿糖胞苷(Ara C)不宜作为多数老年AML的常规治疗方法。HD阿糖胞苷( Ara C)的治疗毒性是剂量限制性的，且与患者年龄及肝，肾功能有关，肾功能障碍对预示CNS毒性的发生可能比年龄增高更重要。对老年患者若减少剂量，用HD阿糖胞苷( Ara C)(0.5～2g/m2)，治疗毒性将显著减轻(CNS毒性发生率可降至2%～8%)，有人认为可选择性使用。
③小剂量：LD阿糖胞苷(Ara C)诱导缓解治疗最初LD阿糖胞苷(Ara C)是作为一类诱导分化剂以治疗AML，但由于大部分患者在接受该治疗后也出现明显骨髓抑制，现认为LD阿糖胞苷(Ara C)发挥的主要还是细胞毒作用。文献报道LD阿糖胞苷(Ara C)治疗老年AML的CR率为16%～50%。Tilly等对≥65岁患者随机使用LD阿糖胞苷( Ara C )20mg/m2×21天或常规剂量RA方案(红比腙和阿糖胞苷(Ara C)，CR率分别为32%和52%，PR率为22%和2%，早期死亡率为10%和31%，中位生存期为8.8和12.8个月(差异无显著性)。因此与常规化疗相比，LD 阿糖胞苷(Ara C)的治疗特点是缓解率低，治疗相关死亡较少，生存期较短。应当提醒的是LD阿糖胞苷( Ara C)有累积毒性，患者仍需住院和相应的支持治疗，少数报道老年患者使用LD阿糖胞苷( Ara C)因全血细胞减少导致发生并发症的死亡率也达20%～25%。目前认为本治疗仅适用于一般情况较差，伴多器官衰竭，或病情进展缓慢，骨髓增生低下的患者，而不应作为老年AML的常规治疗方法。其他诱导分化治疗还有小剂量三尖杉碱，小剂量阿克拉霉素，小剂量米托蒽醌，骨化三醇(1，25-(OH)2 VitD3、罗钙全)和维A酸等，惟其疗效都不尽如人意。
④口服化疗诱导缓解治疗：蒽环类是AML诱导缓解的基本药物。伊达比星(Ida)是惟一可经口服给予的蒽环类药。有人认为口服伊达比星(Ida)发挥的细胞毒作用并不亚于静脉给药。随机试验证明，口服伊达比星(Ida) 20mg/m2×3天与静注多柔比星(Adr )30mg/m2×3天;两者各加阿糖胞苷(AraC )100mg/m2静滴7天，治疗不同年龄原发AML的CR率分别为67%和58%，疗效无显著差别。文献报道老年AML单用口服伊达比星(Ida)(15～30mg/m2×3天)，或口服Ida(20～25mg/m2×3天)联合LD 阿糖胞苷(Ara C)[10～20mg/m2×(7～10天)]诱导治疗的CR率分别为6%～40%和40%～47%不等。还有用口服伊达比星(Ida)+依托泊苷(VP16)疗者。1994年Ruutu等采用ETI方案CVP16 80mg/m2×5天，硫鸟嘌呤(6TG )200mg/m2×5天，伊达比星(Ida )15mg/m2×3天)，三药均以口服给药，治疗一组老年AML(年龄65～87岁，中位73岁)，获CR率60%，早期死亡率4%，缓解后继续予原方案巩固并疏嘌呤(6MP)，甲氨碟呤(MTX)维持，中位生存期9.9个月。其结果明显好于接受DAT5+1方案的同龄对照组(CR率23%，早期死亡率23%，中位生存期3.7个月)。
不同患者对口服Ida的生物利用度差异甚大，平均约为30%左右，这或可部分解释不同作者报告的疗效高低为何明显不同。应该指出虽然口服伊达比星(Ida)如的髓外毒性可能较少。但仍可产生明显的骨髓抑制和中性粒细胞减少，患者同样要住院接受治疗。
(2)缓解后治疗：老年AML采用常规缓解后治疗(包括原诱导方案巩固，不同药物±HD阿糖胞苷( Ara C)强化以及长期维持治疗)的中位DFS和总生存期一般<12个月。限于老年患者对反复强化疗的耐受差，多数作者主张缓解后治疗的方案、剂量应作适当删减。目前认为对年轻AML在强烈巩固治疗后加用维持治疗并不进一步改善远期疗效，但对老年AML长期维持可能有益于延长缓解生存。德国急性白血病协作组(GALG)报道，强烈巩固治疗后加或不加维持治疗的3年DFS分别为30%和17%。维持治疗可用疏嘌呤(6MP)，甲氨碟呤(MTX)或LD 阿糖胞苷(Ara C)，也有加用α-干扰素或雄激素等。Bassan等对老年缓解患者用原诱导方案巩固加疏嘌呤(6MP)和阿糖胞苷(Ara C)维持，平均CR期12个月，2年生存率24%，少数患者生存超过5年。Montastrue等对已获CR的老年AML使用口服疏嘌呤(6MP)，甲氨碟呤(MTX)和雄激素维持，间以减量原诱导方案巩固，每2～3月一次连用3年，使2年DFS达(33%±22%)，明显优于使用多药强烈序贯化疗的对照组(13%±16%)。然也有报道老年AML缓解后采取HD阿糖胞苷( Ara C)治疗可以延长生存。Ferrant等对平均年龄64岁的32例缓解患者使用HD阿糖胞苷( Ara C )2g/m2，12 小时1次，连用4天，获中位生存期22个月，3年生存率41%，3年LFS29%，但HD阿糖胞苷(AraC)不应作为老年患者的常规缓解后治疗方法，而应严格依据患者全身状况慎重选择治疗对象。
(3)造血生长因子的应用：化疗患者使用莫拉司亭(GM-CSF)或非格司亭(G-CSF)通常有两个目的：
①于化疗后使用GM-或 G-CSF可缩短中性粒细胞减少期，降低严重感染的发生和死亡率，由此可提高老年患者的CR率，然而本法也有刺激AML白血病克隆增殖的潜在危险。
②于化疗前和化疗期使用GM-或G-CSF可促进白血病细胞进入细胞周期，以增强S期特异细胞毒药物(如阿糖胞苷(AraC))对白血病细胞的杀灭而提高疗效，但潜在威胁是正常造血干细胞对化疗的敏感性也可能因此增加。
若干随机对照临床试验已经证明老年AML化疗后使用GM-或G-CSF不降低CR率，不增?a href="http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html" target="_blank" class=blue>痈捶⒙剩行粤Ｏ赴指词奔涠加胁煌潭人醵?与对照组相比，一般可提前3～7天)，然对患者的实际效用未获一致认可。ECOG报道老年患者化疗后用莫拉司亭(GM-CSF)可使感染并发症明显减少，CR率提高(莫拉司亭(GM-CSF)组60%，安慰剂组44%)，总生存期明显延长(分别为10.6和4.8个月)，但不延长DFS。CALGB的观察则与之相反，认为无论严重感染发生率、死亡率、CR率、DFS和总生存期，莫拉司亭(GM-CSF)组并不比对照组有任何明显改善。
老年AML化疗期和化疗后使用莫拉司亭(GM-CSF)的多中心随机试验目前都未证明可增加CR率。EORTC还认为对老年患者也不延长DFS和总生存期。但法国GOELAM报道可改善老年(主要是<65岁=患者的DFS(非格司亭(G-CSF)组23个月，安慰剂组11个月)和总生存期(2年生存率分别为39%和27%)。进一步的明确评价尚需等待时日。与年轻患者相比，老年急性白血病的疗效差，死亡率高，这与老年患者的机体内在条件和疾病生物学特征有关。老年患者治疗方案，剂量强度的掌握应权衡患者的一般状况，重要脏器功能状态以及其他相关因素加以确定，并格外重视治疗的个体化。
(二)预后
年龄是急性白血病的一个重要、独立的预后因素。一般粗略估计，老年患者的CR率仅及年轻患者的一半。Hamblin等指出初诊时>50岁的AML，年龄与化疗CR率呈线性负相关。英国MRC的AML18方案试验显示<50岁成人CR率可>70%，50～59岁为68%，60～69岁52%，70～75岁39%，>75岁仅为22%。急性白血病的生存率同样随患者年龄增长而下降，ECOG复习1973～1996年2882例AML的生存资料，中位生存期和5年总生存率<55岁组(1938例)分别为14个月和24%，>55岁组(944例)分别为6个月和7.6%，差异非常显著，老年白血病预后差的主要原因与老年患者的生物学特征有关。
 
(一)治疗
由于不同临床试验的病例选择标准不尽相同，且往往排除一般情况差和伴有明显不良预后因素的高龄患者，至今涉及老年急性白血病(尤其是老年ALL)治疗的国际文献较少，有关治疗策略观点也存在不少分歧，甚至相互矛盾。然而有一个基本认识是相同的，就是老年患者是否适宜使用强烈化疗，应衡量全身状况加以酌定。有人认为对一般情况差，有重要脏器合并症，骨髓增生低下，原始细胞刚过30%和外周血严重全血细胞减少的老年患者，采用输血和抗生素等支持治疗，同样可以延长生存，而若贸然尝试强化疗，反而可能招致发生严重并发症，促成早期死亡。
1.老年ALL的治疗 老年ALL的常用化疗方案与.…