多发性骨髓瘤 ☆ 收藏

症状

 诊断本病的主要依据有：血清蛋白电泳出现M蛋白峰;骨骼X射线检查示多处溶骨性改变;骨髓涂片中找到大量骨髓瘤细胞，若三项中有两项阳性，结合临床表现，即可作出一项诊断。
多发性骨髓瘤的临床表现多种多样，且多变异型，易与其他疾病混淆，误诊及漏诊发生率较高，因此，制定多发性骨髓瘤的诊断标准有重要的临床意义，多发 性骨髓瘤的诊断，需依据对患者的临床症状，体征及有关实验室检查(重点是骨髓象，M成分和骨质病变检查)的结果综合分析，当多发性骨髓瘤的诊断确定之后， 为了制定正确的治疗策略，还需进一步明确多发性骨髓瘤的分型和临床分期，并评估其预后因素。
世界卫生组织(WHO)于2001年组织有关专家在审阅，参考已有的各家多发性骨髓瘤诊断标准之后，制定了多发性骨髓瘤(MM)的诊断标准。
1.WHO诊断MM的标准
(1)诊断MM要求具有至少1项主要标准和1项次要标准，或者具有至少3项次要标准而且其中必须包括①项和②项，病人应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。
(2)主要标准：
①骨髓中浆细胞增多(>30%)。
②组织活检证实有浆细胞瘤。
③M成分：血清IgG>3.5g/dl或IgA>2.0g/d1,尿本-周蛋白>1g/24h。
(3)次要标准：
①骨髓中浆细胞增多(10%～30%)。
②M成分存在但水平低于上述水平。
③有溶骨性病变。
④正常免疫球蛋白减少50%以上：IgG<600mg/dl，IgA<100mg/dl，IgM<50mg/dl。

2.我国国内MM的诊断标准 我国的血液学家根据国内临床研究结果并参照国外诊断标准而制定。
(1)骨髓中浆细胞>15%并有异常浆细胞(骨髓瘤细胞)或组织活检证实为浆细胞瘤。
(2)血清中出现大量单克隆免疫球蛋白(M成分)：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgD>2.0g /L,IgE>2.0g/L，IgM>15g/L，或尿中单克隆免疫球蛋白轻链(本-周蛋白)>10g/24h，少数病例可出现双克隆 或三克隆性免疫球蛋白。
(3)无其他原因的溶骨性病变或广泛性骨质疏松。
符合上述3项或符合(1) (2)或(1) (3)项，即可诊断为MM，但是诊断IgM型MM时，除符合(1)项和(2)项外，尚需具备典型的MM临床表现和多部位溶骨性病变，只具有(1)项和 (3)项者属不分泌型MM，需进一步鉴别属不合成型抑或合成而不分泌型，对仅有(1)和(2)项者(尤其骨髓中无原浆，幼浆细胞者)，须除外反应性浆细胞 增多和意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)。
综观国内，国外制定的MM诊断标准，可以归纳为3个方面：①骨髓中浆细胞异常增生，必须强调不仅是浆细胞数量增多，而且必须有骨髓瘤细胞(原浆，幼 浆细胞)出现，因为反应性浆细胞增多症骨髓中浆细胞可能>10%而达到20%～30%,但不会出现骨髓瘤细胞，②血和尿中出现单克隆免疫球蛋白或其 轻链且水平较高，③骨质改变，即弥漫性骨质疏松和多发性溶骨性病变，符合上述3方面的病变或符合第①+②项或第①+③项病变均可诊断为MM。

3.分型 应用血清蛋白电泳，免疫电泳，轻链定量方法，可确定骨髓瘤细胞是否分泌单克隆免疫球蛋白以及所分泌的单克隆免疫球蛋白的类型，根据骨髓瘤细胞是否分泌和分泌的单克隆免疫球蛋白类型的不同，可将多发性骨髓瘤分为下述8个类型：
(1)IgG型：其单克隆免疫球蛋白的重链是γ链，轻链是κ链或λ链，IgG型是最常见的MM亚型，约占MM的50%左右，此型具有MM的典型临床表现，此外，正常免疫球蛋白减少在此型尤为显著，继发感染更为常见。
(2)IgA型：其单克隆免疫球蛋白的重链是α链，轻链是κ链或λ链，IgA型约占MM的15%～20%，除具有MM的一般表现外，尚有骨髓瘤细胞 呈火焰状，IgA易聚集成多聚体而引起高黏滞血症，易有高钙血症和高胆固醇血症等特点，在血清蛋白电泳上，单克隆IgA所形成的M成分常处于α2区而非γ 区。
(3)轻链型：其单克隆免疫球蛋白是单克隆κ链或单克隆λ链，而重链缺如，此型约占MM的15%～20%，由于轻链的分子量仅23000，远小于血 清白蛋白(分子量69000)，故在血清蛋白电泳上不出现M成分，必须应用免疫电泳和轻链定量测定，方可发现患者血和尿中存在大量单克隆轻链(尿本-周蛋 白阳性)，此型瘤细胞常分化较差，增殖迅速，骨骼破坏多见，肾功能损害较重。
(4)IgD型：其单克隆免疫球蛋白的重链是δ链，轻链是κ链或λ链，国外报告此型仅占MM的1%～2%，但国内报告此型约占MM的8%～10%，并不少见，此型除具有MM的一般表现外，尚具有发病年龄相对较年轻，髓外浸润，骨质硬化病变相对多见等特点。
(5)IgM型：其单克隆免疫球蛋白的重链是μ链，轻链是κ链或λ链，此型少见，仅占MM的1%左右，除具有MM的一般临床表现外，因其分子量较大(分子量950000)且易形成五聚体而使血液黏滞性增高，故易发生高黏滞综合征是其特点。
(6)IgE型：其单克隆免疫球蛋白的重链是δ链，轻链是κ链或λ链，此型罕见，至今国际上仅有数例报告，国内尚未见有报告，据国外报告，此型患者 血清中单克隆IgE可高达45～60g/L，轻链多为λ链，溶骨性病变少见，但外周血中浆细胞增多，可呈现浆细胞白血病的征象。
(7)双克隆或多克隆型：此型少见，仅占MM的1%以下，双克隆常为单克隆IgM联合单克隆IgG，或单克隆IgM联合单克隆IgA，双克隆免疫球 蛋白的轻链多属于同一类型(κ或λ链)，偶为两种轻链即κ链和λ链，双克隆轻链型MM(即单克隆κ链联合单克隆λ链)虽有病例报告，但属罕见，多克隆(三 克隆或四克隆)型MM罕见，双克隆免疫球蛋白既可来自单一克隆浆(瘤)细胞的分泌，也可来自两个克隆浆(瘤)细胞的分泌。
(8)不分泌型：此型约占MM的1%，患者有骨髓中浆(瘤)细胞增生显著，骨痛，骨质破坏，贫血，正常免疫球蛋白减少，易发生感染等MM的典型临床 表现，但血清中无M成分，尿中无单克隆轻链(尿本-周蛋白阴性)，此型骨髓瘤可用免疫荧光法进一步分为不合成型和不分泌型，前者的瘤细胞不合成免疫球蛋 白，后者的瘤细胞虽有单克隆免疫球蛋白合成，但却不能分泌出来。
因为MM的分型既和MM的临床诊断有关，也和MM的治疗及预后有关，故当确定MM诊断后，也应明确其分型。

4.临床分期 临床分期反映病程的早晚，而MM病程的早晚主要取决于患者体内骨髓瘤细胞的总数量(瘤负荷)，当瘤细胞数量有限时不引起临床症状，患者可无察觉，称临床前 期，此期一般为1～2年，少数病例的临床前期可长达4～5年或更长时间，当瘤细胞总数量≥1×1011时，开始出现临床症状，随着瘤细胞数量增加，病情逐 渐加重，当瘤细胞数量增至相当大时将导致死亡。
瘤细胞数量的测定既可用直接测定法，也可用间接推算法，直接测定法是先用放射免疫法测出体内单克隆免疫球蛋白的合成率和分解率,再用组织培养法测出 单个瘤细胞的免疫球蛋白合成率，即可推算出患者体内的瘤细胞总数，此法虽直接，准确，但很难应用于临床实践，间接推算法是根据患者体内瘤细胞总数量与血清 单克隆免疫球蛋白的水平，尿中单克隆轻链水平，血红蛋白水平，骨质破坏程度，血钙水平密切相关，测定上述有关指标，即可间接推算出瘤细胞总数，判断患者病 期的早晚，此法简单，易行，故广泛应用于临床实践，Durie和Salmon，根据间接推算法原则，于1975年提出了多发性骨髓瘤的临床分期标准。
临床实践证实，Durie和Salmon的分期标准有肯定的应用价值，据国外多中心对135名MM患者的研究结果，按Durie和Salmon分期标准划分的Ⅰ期患者中位生存期为48个月，Ⅱ期为32个月，Ⅲ期为20个月，表明临床分期与预后有关。
近年来的研究发现，血清β2-微球蛋白水平与瘤细胞量及预后有关，β2-微球蛋白是Ⅰ类(ClassⅠ)主要组织相容性抗原(MHC)轻链的组成部 分，骨髓瘤细胞也分泌β2-微球蛋白，因此，β2-微球蛋白水平与骨髓瘤细胞总量有关，由于β2-微球蛋白分子量(12000)小，主要由肾脏排出和重吸 收，故依据β2-微球蛋白水平判断体内肿瘤量时，应排除肾功能不全等因素，此外，近年来研究还发现骨质破坏的有无和破坏程度与体内肿瘤量无显著相关性，故 Alexanian和Dimopoulos于1995年提出了新的多发性骨髓瘤肿瘤量分级标准。
此外，Bataille等根据β2-微球蛋白水平与体内肿瘤细胞量的关系密切，提出了以β2-微球蛋白和血清白蛋白水平作为肿瘤量分级的更为简便的分期标准。
在上述分期标准中，Durie和Salmon分期标准在临床实践中应用最早，最广，而且行之有效，故目前国内多采用Durie和Salmon分期标准，但应同时参考β2-微球蛋白水平作为分期标准。

5.诊断评析
(1)MM是原发于骨髓的恶性肿瘤，因此在骨髓中发现骨髓瘤细胞是诊断MM的基本必备条件，骨髓瘤细胞是恶变的浆细胞，在形态上不同于正常成熟的浆 细胞，而与原始或幼稚浆细胞相似，骨髓中正常成熟浆细胞增多见于多种疾病(参见鉴别诊断)，但出现骨髓瘤细胞则仅见于MM，因此，不能仅仅依据骨髓中浆细 胞增多作为诊断MM的依据，而必须找到骨髓瘤细胞方可作为诊断依据。
(2)单克隆免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白轻链的出现是MM的特点之一，但并非MM所特有，因为其他疾病(参见鉴别诊断)也可伴有单克隆免疫球蛋白 或单克隆免疫球蛋白轻链，此外，MM的不分泌型在血清中不出现单克隆免疫球蛋白或其轻链，因此，单克隆免疫球蛋白或其轻链的出现是MM的重要特点和诊断依 据，但不能仅仅依据此项确诊或排除MM。
关于单克隆免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白轻链的检测，仅仅依赖血清蛋白电泳是不够的，因为轻链分子量远小于白蛋白，在血清蛋白电泳上泳动速度快于白 蛋白而逸出电泳胶外故不会出现“M”带，IgD和IgE在血清中含量极少，即使血清中存在有增多的单克隆IgD或IgE，也难于在电泳胶上形成明显的 “M”带，但若作血清免疫电泳以及血和尿轻链定量，就可检测出血清中含量较少的单克隆IgD或IgE并可确定有无单克隆轻链的存在，此外，血清蛋白电泳不 能鉴别单克隆免疫球蛋白的类型，而免疫电泳可以明确单克隆免疫球蛋白和其轻链的类型，因此，要确定有无单克隆免疫球蛋白或其轻链的存在，并明确其类型，必 须同时进行血清蛋白电泳，免疫电泳，血和尿免疫球蛋白轻链定量3项检查，应该指出，既往检测尿中轻链的加热法(尿本-周蛋白测定)因特异性和敏感性较差， 已被尿轻链定量法取代。
(3)广泛性骨质疏松和(或)溶骨性病变是MM的另一重要特征，其中以颅骨穿孔样溶骨病变和胸腰椎压缩性骨折最具代表性，但骨质疏松和骨质破坏也可见于其他疾病(参见鉴别诊断)，而且MM患者并非都具有上述典型骨质改变，因此，不能仅仅根据有无广泛性骨质疏松和(或)溶骨性病变肯定或排除MM的诊断，而需结合有无其他2项诊断标准作出判断。
 诊断本病的主要依据有：血清蛋白电泳出现M蛋白峰;骨骼X射线检查示多处溶骨性改变;骨髓涂片中找到大量骨髓瘤细胞，若三项中有两项阳性，结合临床表现，即可作出一项诊断。
多发性骨髓瘤的临床表现多种多样，且多变异型，易与其他疾病混淆，误诊及漏诊发生率较高，因此，制定多发性骨髓瘤的诊断标准有重要的临床意义，多发 性骨髓瘤的诊断，需依据对患者的临床症状，体征及有关实验室检查(重点是骨髓象，M成分和骨质病变检查)的结果综合分析，当多发性骨髓瘤的诊断确定之后， 为了制定正确的治疗策略，还需进一步明确多发性骨髓瘤的分型和临床分期，并评估其预后因素。
世界卫生组织(W.…