单纯疱疹病毒性角膜炎 ☆ 收藏

症状

1、临床诊断
⑴原发感染的诊断依据 多发生于幼儿时期，成人较少见。出现眼部症状者仅占1%左右。主要表现为疱疹性水泡，急性滤泡性结膜炎及点状角膜炎。愈后不留疤痕，偶见树枝状角膜炎。其诊断主要依靠血清学检查。
⑵复发感染的诊断依据
①典型的角膜病灶形态(树枝、地图及盘状)。
②多次复发的病史。
③病程缓慢，抗生素治疗无效，皮质激素使病情恶化。
④角膜感觉迟钝或消失。
⑤口角、眼睑、鼻翼部出现皮肤疱疹。
⑥特定的复发诱因。
2、实验室诊断
⑴荧光抗体染色技术 取病变区的感染细胞或房水细胞，直接用荧光抗体染色检查，在被感染的细胞浆或细胞核内可以找到特异的颗粒荧光染色，能在1～2小时作出快速诊断。由于标记荧光抗体有型的特异性，故在荧光显微镜下还可区分出Ⅰ型或Ⅱ型病毒。
⑵病毒分离 是本病最可靠的病因诊断，采用的方法有：
①小鼠脑内接种 最常用：最敏感。小白鼠在2～3天内患疱疹性脑炎死亡。
②鸡胚绒毛尿囊膜接种、Hela、VERO、FL、Hepz等各种传代细胞培养，均适于疱疹病毒繁殖，24～48小时发生细胞病变，出现明显的肿胀圆细胞灶。
⑶刮取物接种兔角膜，有一定诊断价值，但经济代价较高。
⑷细胞学检查 取角膜、结膜或眼睑水泡的刮取物作HE染色检查可发现有多核巨细胞，核内包涵体及风般样上皮细胞。此法仅能证实病毒感染，而不能区分是否HSV感染。
⑸电镜检查 可在感染的细胞内查到病毒颗粒。本法快速简便，但不能与带状疱疹病毒相区别。
⑹血清学检查 取急性期及恢复期双份血清作中和抗体效价的测定，若上升4倍以上即可确诊。本法仅适用于原发感染者，继发感染者在发病前血中已有较高的中和抗体，故临床应用价值不大。
⑺免疫功能状态的检查 包括体液免疫血清(免疫球蛋白)和细胞免疫的检查，尤其是后者越来越受到重视。采用的方法有：玫瑰花结试验、淋巴细胞转化试验和白细胞移动抑制试验。也有人利用非特异性抗原如植物血凝素(PHA)、纯化蛋白衍生物(PPD)、链激酶-链道酶(SK-SD)、念菌素、腮腺素等做皮内注射，观察其迟发性皮肤过敏反应。此法虽非特异性，但方法简便，具有一定价值。
⑻其它方法 荧光素通透系统数是一种新的诊断方法，将荧光素电离子导入眼后18小时，用荧光计测量房水内含量，对了解角膜上皮及内皮的功能有一定价值，特别是对变性疱疹更具有诊断意义。
本病临床表现复杂，除了典型的树枝、地图及盘状角膜病灶形态外，还有一些不典型的临床改变，因此给诊断和治疗带来很大困难。各型不仅具有独特的临床特征，而其发病机理及治疗原则也不尽相同，染色各型之间是可以相互转化的。决定这种转化的因素非常复杂，除了与HSV的型和毒株及宿主的免疫功能(主要是细胞免疫)有关外，还与治疗方法有关(特别是皮质固醇的应用)。
1、原发感染 原发感染仅发生血清抗体阴性者，多见于儿童。6个月以内婴儿可通过胎盘从母体获得抗单疱病毒抗体，因素发生感染者少见，以后随着这种抗体逐渐消失。1～3岁最易感染，至5岁时已有60%感染，15岁时有90%以上感染。
原发感染主要表现为全身发热和耳前淋巴结肿痛，眼部损害极为少见，主要有：
⑴疱疹性眼睑炎 眼睑皮疹的族一周后小泡干涸，结痂脱落不留痛疤。
⑵急性滤泡性结膜炎 结膜充血、肿胀，滤泡增生，甚至出现假膜。
⑶点状或树枝状角膜炎 出现上述两种症状的患者大约有2/3的病例可出现点状角膜炎或树枝状角膜炎的改变。
2、复发感染 既往已有疱疹病毒感染，血清中存在抗体，在挑拨因子作用下，第一次发病或复发病例均属复发感染。其感染来源多为内源性(即病毒存在于角膜、泪腺、结膜系三叉神经节内)，少数亦可为外源性。
⑴浅层型 病变波及上皮及浅基质层，是本病最基本的类型，也是临床上最常见，最易诊断的类型。包括树枝状角膜炎和地图状角膜溃疡。
①树枝状角膜炎 本型是HSV直接感染上皮细胞的结果。病毒侵入上皮细胞后，引起细胞增殖变性，随之坏死脱落形成上皮缺损，病损区边缘部的上皮细胞显示病毒增殖活跃(即上皮细胞内浸润)，因此病毒分离率可达90%～100%。点状、树枝状和地图状角膜炎：在诱因之后的数天内，眼部出现刺激症状，根据病变的部位可影响视力或对视力影响较少。角膜上皮层出现灰白色、近乎透明、稍隆起的针尖样小疱，可表现为点状或排列成行或聚集成簇，是为角膜疱疹。此期为时甚短，一般仅数小时至数十小时，因此常被忽略，有些患者在就诊时已改变。有时误诊为“结膜炎”。如及时发现和处理，痊愈后几乎不留痕迹。排列成行的疱疹，不久即扩大融合，中央上皮脱落，形成条状溃疡，并伸出分枝，末端每有分叉，形成典型的树枝状溃疡。在溃疡的边缘，水肿的角膜上皮细胞内有活的病毒存在。炎症继续发展，亦可形成边缘蜿蜒迂曲的地图样或星芒状溃疡。有时溃疡可有多个，排列成岛屿状。但不论形态如何，一般只作面的扩展，位于浅层。荧光素染色可清楚看到角膜溃疡上皮缺损处染成深绿色，而周围则被淡绿色渗透边缘所包围，说明这部分的上皮存在水肿、疏松现象，是为本病的特征。角膜感觉减退是疱疹性角膜炎的一个典型体征。感觉减退的分布取决于角膜病损的范围、病程和严重程度。病变部的角膜感觉常减低或消失，但其周围角膜的敏感性却相对增加，故主觉上有显著疼痛、摩擦感和流泪等刺激症状。多数浅层溃疡病例经积极治疗后，可在1～2周内愈合，但浅层实质的浸润需历时数周及至数月才能吸收，留下极薄的云翳，一般对影响视力较小。
树枝状或地图状溃疡愈合后，有时可见不透明的上皮细胞呈线条样或分枝状堆积。这种假树枝是在愈合过程中，更多的上皮细胞先后从不同方向向病损区伸延并最终汇合的结果，此处的角膜上皮轻度隆起，但荧光素染色一般为阴性。随着时间推移，假树枝可变光滑并消失。不要误认为感染而继续应用抗病毒药物，因为药物的毒性可使之加重。事实上，长期抗病毒药物的应用本身就可产生假树枝和角膜炎。
少数未经控制的病例，病变可继续向深部发展，导致角膜实质层发生混浊。混浊主要是角膜实质的水肿和浸润，一般从溃疡底部开始，逐渐向深部蔓延，直至后弹力层。其色灰白，半透明，有时略带灰黄色调。由于水肿和细胞浸润，角膜可明显增厚。后弹力层及内皮层可肿胀粗糙或出现条状皱纹。常伴有虹膜炎反应，由于角膜、房水混浊和KP，常不能满意观察到。少数病例尚伴有前房积脓，此时瞳孔必须充分散大，防止后粘连。溃疡波及深部的病例，虽经积极治疗，溃疡愈合仍需2～4周时间。至于实质水肿及浸润的吸收，可长达数月。角膜长期处于炎症状态，可逐渐变薄，甚至溃疡穿孔。在溃疡阶段，极少数病例尚可继发细菌或真菌感染，应该引起注意。
由HSV感染引起的边缘上皮性角膜炎(marginal epithelial keratitis)的溃疡灶与树枝状角膜溃疡相似，只是病灶位于角膜边缘，表现为相应处角膜缘充血，角膜基质浸润，并可有新生血管形成。病人的症状较重且对治疗的反应不理想。
形态呈树枝状。病灶大小不一，可单枝也可多支，其末端或分枝处呈结节状膨大，病灶宽1毫米，中央微凹陷，边缘部呈灰白色增殖性隆起。裂隙灯后部映照法检查，该隆起缘是由细小的灰白色颗粒所组成。病灶区荧光素染色阳性，并可由此逐渐弥散到周围上皮下。作业树枝状角膜炎的初期或不典型改变，有小泡性角膜炎、点状角膜炎、星芒状角膜炎和卷丝状角膜炎等改变。
临床上与本型极相似的是带状疱疹病毒引起的树枝状角膜炎，其主要鉴别参考第二节。
②地图状角膜溃疡 由树枝状角膜炎进一步扩大加深发展而来。溃疡边缘部的上皮细胞显示病毒增殖活跃，病毒分离阳性率仅次于树枝角膜炎。
呈扩大的树枝或不规则的地图状形成，边缘不齐，成锯齿状，周围有明显的灰白色隆起边缘。溃疡底部的基质层混浊水肿，常合并有后弹力膜皱褶及前房闪光现象。
需与地图状角膜溃疡鉴别的是流行性结膜角膜炎和其它眼病所引起的上皮糜烂症。裂隙灯后部反射检查法可见前者边缘部上皮内浸润(+)，后者为(-)。
治愈后多数遗留斑翳。若继续向深部发展，可演变成深部溃疡;上皮愈合，病情迁延可发展成盘状角膜炎;治疗不当可发展成营养障碍性溃疡。
⑵深层型 病变波及基质深层和内皮层，是本病的复杂类型，包括盘状角膜炎、基质坏死性角膜炎、深部溃疡及角膜葡萄膜炎。
①盘状角膜炎 浅层型病变上皮愈合后，基质层仍有慢性水肿及浸润，即可发展成盘状角膜炎。少数也可起病后直接患病。关于其确切的发病机理，至今还不十分清楚，有病毒直接感觉学说，抗原抗体反应学说及内皮损害学说。目前多倾向抗原抗体反应学说。基质及内皮细胞属中胚组织，对单疱病毒的易感性不如上皮细胞，因此所引起的病理改变不是细胞的增殖和变性，而是对病毒抗原的迟发性超敏反应的结果。盘状角膜炎表现为基质层的水肿多于浸润，基质坏死型则由于免疫复合物在基质层的不断沉积，激活补体，吸引大量中性粒细胞，引起基质浸润重于水肿，导致组织的损伤和溶解。以上两型病毒分离很难成功，但电镜检查，基质细胞内可发现有病毒颗粒存在。
由于角膜循环的特点，位于角膜中央或旁中央有一近似圆盘状的灰白色混浊区，春轮廓由于基质层水肿而模糊不清，周围有一个不完全透明区，混浊区新生血管较少，光切而明显增厚，几乎全部病例都伴有后弹力层皱褶。荧光素染色为阴性。活动期可伴有皮皮性浮肿及上皮性角膜炎。除盘状混浊外，还可表现为多种形态如弥漫性、局限性、环形、马蹄形等。
在盘状角膜炎中，90%为单疱病毒所致，此久10%可能发生于带状疱前、牛痘及腮腺炎等病毒引起的角膜改变，必须根据病史、病毒分离等加以区别。
盘状角膜炎预后较好。少数病例基质水肿消退后，可残留环形可马蹄形混浊。慢性经过或长期局部使用皮质类固醇可导致变性疱疹的发生。
②基质坏死性角膜炎 临床较少见。最初在混浊水肿的基质层中，出现致密的灰白色斑块及团块状混浊，以后逐渐扩大并互相事融合，发生组织的溶解。其临床及病理改变与角膜移植术后的排斥反应极为相似。
角膜基质炎虽然只占HSK初发病例的2%，但占复发病例的20%～48%。角膜基质可被多种因素影响，角膜上皮及内皮的病毒感染均会影响到角膜基质，引起角膜基质的水肿。对由于角膜上皮及内皮引起的角膜基质改变，其治疗主要是针对角膜上皮及内皮。角膜基质炎在临床的表现主要有两种类型，一种是由于病毒的直接感染引起的基质坏死性角膜炎(necrotizing interstitial keratitis)，另一种主要为基质内的免疫反应(有些患者可能合并病毒的作用)引起的免疫性角膜基质炎(immune stromal keratitis)。
基质坏死性角膜炎常见于那些先前多次复发的树枝状角膜炎以及正在局部应用皮质类固醇治疗的盘状角膜炎。角膜表现为严重的基质炎症，伴有炎性细胞浸润、坏死、新生血管、瘢痕，偶尔变薄和穿孔。同时发生虹膜睫状体炎，偶尔出现继发性青光眼。它的自然病程是2～12个月，病情重，目前尚无有效治疗方案，预后极差。
免疫性角膜基质炎的临床表现多种多样，主要表现为角膜基质的浸润及水肿，一般角膜上皮完整，可伴有免疫环，免疫环是抗原抗体复合物的沉积，对于反复复发病例会出现新生血管。由于一些病例的角膜基质病变表现为圆盘形，所以许多作者将此型称为盘状角膜炎(disciform keratitis)。根据其病理生理机制，盘状角膜炎主要是由于角膜内皮的病变导致的角膜基质水肿。
基质坏死性角膜炎是本病最严重的类型之一。预后极差，常可造成后弹力膜膨出、穿孔和虹膜脱出。
③深部溃疡 由浅层病变治疗不当月，恶化加重演变而来，特别是皮质类固醇的滥用，使原来已经低下的细胞免疫水平更为低下，同时抑制了纤维母细胞、胶原和粘多糖的合成，致使深部溃疡形成。该型溃疡边缘虽然也有活动性病变(上皮细胞内浸润)，但一般病毒分离阳性率较低。免疫功能的检查多显示细胞免疫功能低下。
溃疡位于角膜中央或旁中央，深达1/2基质以后。睫状充血明显。其形成已失去树枝状或地图状的典型外观，而近似圆形或椭圆形。溃疡周围有放射状皱褶形成。溃疡底部有灰白色坏死组织，严重者合并后弹力膜膨出、前房积脓、穿孔甚至混合感染。
本型临床上极易和细菌性所引起的匐行性角膜溃疡及真菌性前房积脓性角膜溃疡相混淆(尤其是混合感染者)，必须根据病史、塗片及培养检查加以区别。
本型预后极差，若任其自然转归，则往往有发生广泛前粘连、继发青光眼、眼内炎等。乃至丧失眼球的危险，即使勉强瘢痕愈合，也将成为盲目。
④角膜葡萄膜炎 上述两种类型常合并有虹膜睫状体炎的发生，故称为角膜葡萄膜炎，可先有浅层损害，而后累及深层组织，亦可开始于深层(虹膜炎或内皮炎)，然后波及整个角膜。现已证实部分病例在发作时，可从房水中查到病毒存在。长期局部应用皮质类固醇可能是导致本型增多的一个原因。
除了相应的角膜改变外，裂隙灯检查，角膜后壁可出现羊脂状或大块的色素性KP、前房积脓(偶有积血)及眼压升高。虹膜及瞳孔缘常有结节形成，消退后要残留灰白色的脱色素斑。
单纯的泡疹性虹膜炎是否存在，目前尚有争议，此型以流感流行时较为多见。
同盘状角膜炎或深部溃疡。
⑶变性疱疹型 病变虽可波及全层，但以浅层为主，包括慢性表层角膜炎及营养障碍性溃疡。
由浅层病变和单纯盘状角膜炎发展而来，呈慢性经过。可能与角膜感觉的减退、泪腺的异常、前弹力膜的损伤、基质层的炎症有关。近来多强调与上皮基底细胞再生过程不稳定、抗病毒药物的毒性反应以及内皮功能的紊乱更直接有关。因此局部长期滥用皮质激素及抗单疱药物和反复使用腐蚀及退翳疗法，都是形成本型的直接原因。本型病毒分离很难成功。免疫功能检查多在正常范围。
①慢性表层角膜炎 形态多变，表现为多发性上皮糜烂，丝状角膜炎及小水疱性角膜炎。
②营养障碍性角膜溃疡 上皮糜烂经久不愈，反复脱落进一步发菜成营养障碍性角膜溃疡。该溃疡边缘鲜明，无上皮内浸润的隆起边缘。呈圆形或椭圆形，刺激症状轻微，故又有惰性溃疡(indolent ulcer)之称。
神经营养性角膜炎：神经营养性角膜炎可能由感染病毒或免疫反应引起，此种类型患者常伴有角膜的神经功能障碍或泪膜异常，一般不是病毒感染的活动期。有些患者表现为无菌性溃疡(indolent ulcer)。病灶可局限于角膜上皮表面及基质浅层，也可向基质深层发展。溃疡一般呈圆形，有光滑的卷边，长时间变化不大。处理不正确可能会引起角膜穿孔。它的形成是多因素的，包括基底膜损伤、基质内活动性炎症、泪液功能紊乱及神经营养的影响。抗病毒药物的毒性作用常是此种溃疡持续存在的原因。无菌性溃疡难以愈合，它的治疗首先是保护角膜上皮，最简单的方法是包扎患眼(或用治疗性软镜)，停用所有药物，包括含有毒性防腐剂的各种人工泪液。必要时需要手术治疗。
过去曾把该型称为晚期变性疱疹，实际上该型不是本病发展的最后结果，只要诊断明确，局部尽可能减少一切刺激(包括各种药物)，促使上皮修复，不少病例还是可望得到较好的转归。
 
1、临床诊断
⑴原发感染的诊断依据 多发生于幼儿时期，成人较少见。出现眼部症状者仅占1%左右。主要表现为疱疹性水泡，急性滤泡性结膜炎及点状角膜炎。愈后不留疤痕，偶见树枝状角膜炎。其诊断主要依靠血清学检查。
⑵复发感染的诊断依据
①典型的角膜病灶形态(树枝、地图及盘状)。
②多次复发的病史。
③病程缓慢，抗生素治疗无效，皮质激素使病情恶化。
④角膜感觉迟钝或消失。
⑤口角、眼睑、鼻翼部出现皮肤疱疹。
⑥特定的复发诱因。
2、实验室诊断
⑴荧光抗体染色技.…