焦磷酸钙沉积病 ☆ 收藏

病因

(一)发病原因
尽管目前已经发现许多环境与遗传因素和焦磷酸钙沉积病有关，但至今尚未找到具有普遍性的特异性病因，本病的发生还有待进一步的研究。
1.衰老 是焦磷酸钙沉积病的一个主要相关因素。以往的研究结果表明，正常人膝关节滑液中的焦磷酸浓度随着年龄的增长而升高，提示这种与年龄有关的滑液成分的改变与本病有着密切的联系。近年来发现有一种老年性淀粉样蛋白可以与焦磷酸或钙离子紧密结合，但这种淀粉样蛋白似乎与焦磷酸钙沉积病并不呈正相关，而且组织学上证明这种淀粉样蛋白在软骨中沉积的部位与钙质沉积的部位并不相同。此外一些间接的证据提示老年常见的骨关节炎与本病呈正相关，但这种相关性还有待于进一步研究。
2.遗传因素 一些家族性焦磷酸钙沉积病，表现为常染色体显性遗传的遗传方式。这类患者往往伴有原发软骨成分和结构的异常。文献报道，一组瑞典的家族性焦磷酸钙沉积病例的研究发现，在焦磷酸钙结晶形成前就出现软骨中蛋白多糖的缺失，而美国和法国的关节软骨钙质沉积病例的研究则提示本病有焦磷酸代谢的异常，细胞内焦磷酸浓度升高。但是在英国的5个焦磷酸钙沉积病家族中却并未发现他们的关节滑液中有任何明显的异常。这些研究结果表明，焦磷酸钙沉积病的发生可能存在着不同的机制。
3.代谢因素 体外实验的结果都促使人们推断，焦磷酸钙沉积病可能是由于机体某些代谢机制紊乱造成焦磷酸代谢的异常。这些可能的代谢异常机制包括：
(1)由于以下原因造成焦磷酸的降解减少：
①碱性磷酸酶浓度的下降;
②由于存在一些抑制碱性磷酸酶的离子(如甲状旁腺机能亢进引起的高钙血症，血色素沉着症引起的铁离子浓度的升高，Wilson病引起的铜离子浓度升高等);
③低镁血症。
(2)由于血色素沉着症或Wilson病造成的成核剂浓度升高而加快成核反应，使焦磷酸钙更易沉积。
(3)高钙血本身可以加速焦磷酸钙的沉积。
(4)甲状旁腺机能亢进时，甲状旁腺素可以激活更多的腺苷酸环化酶，从而增加焦磷酸的来源。
4.骨关节炎和关节损伤 无论是从组织学还是流行病学的研究结果来看，至少就膝关节而言，焦磷酸钙沉积病和骨关节炎是密切相关的，但至今仍未阐明其机制。而继发于一些关节疾病(如幼年性关节炎的晚期并发症)和关节外伤的焦磷酸钙沉积病在临床上也并不罕见，复习文献大量有关骨科手术后焦磷酸钙沉积病的患病率明显增高的报道，如半月板切除术、腰椎间盘摘除术和骨软骨炎术后。一般情况下，一个在关节病变的基础上发生焦磷酸钙沉积的病例，往往更倾向于发生骨质肥厚，以至于有人认为焦磷酸钙沉积并不是一个独立的疾病，而更应该将其看成是许多关节疾病或关节外伤的一个病理过程，也有人认为焦磷酸钙沉积本身就可造成骨质增生或骨的结构重建。但是有一个疾病例外，类风湿关节炎与焦磷酸钙沉积病呈现一种负相关的联系，无论是从有对照的放射学研究还是从大量病例的关节滑液分析结果来看，都支持这一点。而另一些研究也表明，虽然在骨关节炎患者的关节滑液内焦磷酸的浓度是升高的，但是在类风湿关节炎的病例中其浓度却是降低的，这一差别仿佛与后者的软骨细胞活性和其过度增殖更有关系，而类风湿关节炎关节滑膜血管翳对焦磷酸的吸收清除功能只起了辅助作用。痛风与类风湿关节炎也呈现负性相关，于是有人提出可能类风湿关节炎患者的体内存在一种非特异性的结晶抑制因子可以抑制无机盐类的晶体沉积。
(二)发病机制
1.焦磷酸钙的代谢 焦磷酸是体内多种生化代谢反应的中间产物，尽管每人每天可产生数公斤的焦磷酸，但由于体内无处不在的焦磷酸酶不断将焦磷酸降解为正磷酸，无论是其细胞内的浓度还是细胞外的浓度都维持在一个很低的水平，约1μmol/L。虽然焦磷酸分子中也有一个高能磷酸键，但对于哺乳动物来说，焦磷酸从来就未作为能量物质储存在体内。
焦磷酸的许多生物功能已逐渐被人们所认识，包括参与细胞内钙离子的转运、核苷酸的运输、调节酶的活性、细胞内颗粒的储存以及对有丝分裂的影响。近年来还发现焦磷酸在骨质的矿化过程中起着重要作用，焦磷酸与羟基磷灰石的表面有着高度的亲和力，一定浓度的焦磷酸在羟基磷灰石的核化起始阶段及以后的生长阶段是必需的，低于这一浓度将不能启动核化作用，而高于这一浓度又会抑制整个矿化过程。碱性磷酸酶是细胞外的主要焦磷酸降解酶，它的活性往往决定了羟基磷灰石的形成和生长。
细胞外的焦磷酸来源至今尚未明了，因为几乎所有产生焦磷酸的三磷酸核苷酸依赖的生化反应都发生在细胞内，而焦磷酸已被证明是不能简单扩散而通过细胞膜的，以前的确曾在线粒体膜上发现存在一个焦磷酸-ADP的转运系统，但在细胞膜上仍未发现有类似的主动或是易化转运系统。有人推测细胞外的焦磷酸可能通过以下机制产生：在细胞分裂、损伤或是胞吐过程中会有一些三磷酸核苷酸漏出细胞外，现已证明在焦磷酸关节炎的滑液中ATP会有显著的提高，这些三磷酸核苷酸在细胞外焦磷酸酶的作用下降解为核苷酸和焦磷酸，而后者通常很快又被细胞外膜上的碱性磷酸酶降解为正磷酸，这一步骤需要镁离子的参与，而整个过程受到细胞膜上的5’-核苷酸酶的调控。
与正常人的膝关节相比，慢性焦磷酸关节病和单纯骨关节炎患者的滑液中焦磷酸浓度有显著的提高，而他们血浆和尿中的焦磷酸浓度往往是正常的。对于焦磷酸钙沉积的急性膜炎的病例则很少发现其滑液中的焦磷酸浓度上升，对于类风湿关节炎的患者其浓度甚至低于正常值，这可能与后者，处于一个炎性状态所造成局部血管通透性升高有关。但是关于磷酸、焦磷酸酶、碱性磷酸酶以及5’-核苷酸酶的实验室方面的数据，至今还未取得较为一致的结果。一些体外实验表明，软骨细胞可能是关节内过多焦磷酸的主要来源，特别是正在生长中的软骨和骨关节炎患者的软骨常常能显著提高细胞外的焦磷酸浓度。
2.焦磷酸钙晶体的形成 焦磷酸钙共有12种晶体结构，但在人体沉积时仅限于两种晶体形式：单斜晶与三斜晶。与痛风的尿酸钠晶体沉积不同的是，焦磷酸钙晶体的沉积往往需要更为特殊的生理与生化环境，至今为止世界上还未建立一种可供研究的焦磷酸钙沉积病的动物模型，一些主要的实验数据来自于体外人工建立的一些胶体模型明胶和胶原构成的体系)。目前较为肯定的结论有：
(1)组织基质内的镁离子可以抑制焦磷酸钙晶体形成初期的核化过程及以后晶体的生长过程，并能增加焦磷酸钙的溶解度，具有类似作用的还有正磷酸、硫酸软骨素等，但蛋白多糖在整个过程中起到了“土壤”的作用：蛋白多糖依靠其丰富的碳骨架支链可以通过结合Ca2 、Mg2 、PO43-及其他一些小分子激活剂或抑制剂对晶体的形成过程起到一个总的调控作用。
(2)另一方面，基质中的Fe3 、Fe2 、尿酸钠的晶体微粒则有促进焦磷酸钙晶体核化与生长的作用，而羟基磷灰石微粒由于它与焦磷酸钙的亲和力可以使已经形成的焦磷酸钙晶体得以持续的生长。近年来还发现一些胶原蛋白和酸性磷脂也有促进晶体形成的作用，但有待于进一步的证实。
(3)焦磷酸钙的单斜晶与三斜晶的形成是一个缓慢的过程，常常需要经过许多中间状态的晶体形式才能最终形成最稳定的三斜晶体，这一不断发生的晶体形成—溶解—再构造的过程本身就可以改变晶体周围微环境中的各种离子浓度，从而加速晶体的沉积。
组织学的研究发现，焦磷酸钙晶体的沉积似乎仅限于纤维软骨和透明软骨(也偶见于关节囊或肌腱者)中间带附近的软骨胶原基质中，在病理切片上往往可以见到基质中蛋白聚糖的降解或缺失，而在焦磷酸钙晶体周围、肥大或化生的软骨细胞中有大量苏丹红染色阳性的脂质颗粒。这就更加提示蛋白聚糖作为“土壤”对软骨基质的微环境起到稳定的作用，它的破坏往往造成了微环境的紊乱，从而造成焦磷酸钙晶体的沉积。而脂质沉积是晶体沉积的原因，还是继发的结果还有待于进一步研究。
3.晶体诱导的炎性反应 体外或体内实验都已证明焦磷酸钙晶体可以引起急性炎症反应，例如在假性痛风中它可以同时通过经典和旁路途径来激活补体，使滑液中的C3浓度升高而引起炎症反应;在一些体外实验中焦磷酸钙晶体还可激活Hageman因子，并进一步产生激肽释放酶、缓激肽、纤维蛋白溶酶等，炎性介质;此外它还可干扰生物膜的活性，使溶酶体、红细胞、中性粒细胞发生裂解，当晶体被中性粒细胞吞噬后，则会导致该细胞释放超氧离子、溶酶体酶、趋化因子和花生四稀酸类的炎性介质。这种晶体与细胞或炎性介质的作用主要是通过与晶体的直接接触引发的。此外焦磷酸钙晶体还与一些带有正电荷或负电荷的蛋白，特别是免疫球蛋白，有较高的亲和力，当IgG与晶体结合后往往会发生构象的改变，从而导致进一步的炎性反应。而另外一些蛋白，如含apo B(beta)的低密度脂蛋白与晶体结合后可以抑制晶体介导的中性粒细胞的裂解反应。这种类似的现象其实也存在于其他的结晶性关节炎中，例如α-2HS糖蛋白可以抑制羟基磷灰石介导的中性粒细胞释放超氧离子的反应。
焦磷酸钙沉积造成的慢性炎症及其损害可能与滑膜的持续性炎症和局部细胞的生化代谢改变有关，但其机制显然与急性炎症反应不同。皮下注射焦磷酸钙所造成的慢性肉芽肿样反应可以持续好几周，其炎性反应程度要比皮下注射尿酸钠更为剧烈，类似的成纤维细胞增生及胶原沉积现象还可见于机体对其他晶体，如石棉和二氧化硅的反应。
4.晶体的脱落 很早人们就发现，在模仿病变关节内的微环境所建立的体外模型中，焦磷酸钙晶体是很难核化并成长起来的，于是就提出了关节滑液中的焦磷酸钙晶体可能是从周围软骨中已沉积的晶体上脱落所形成，这一过程往往伴有原有晶体体积的缩小、软骨基质的改变甚至是软骨骨折。这一假说被以下事实所证实：
①用焦磷酸钙晶体溶解液冲洗关节腔时往往会适得其反，诱发或加重假性痛风的发作，类似的现象还可见于甲状旁腺切除术等造成体内钙离子浓度突然降低的情况;
②假性痛风还常继发于关节外伤，特别是急性挤压伤;
③假性痛风常与败血症合并存在(由于败血症时体内一些酶的作用而造成晶体的溶解);
④甲状腺素替代治疗时，由于改变了软骨的胶体基质而导致假性痛风的发作。
其他一些更为直接的证据来自影像学：在假性痛风发作时，常发现伴有原有软骨钙质沉积影的缩小，而在一些焦磷酸关节病患者的随访过程中，这种软骨钙质沉积影的缩小常伴有软骨的局部缺失。
尽管脱落下来的焦磷酸钙晶体常被中性粒细胞或滑膜细胞吞噬并进一步处理，但这是一个缓慢的过程，在急性发作的间歇期也总能在滑液中检测到焦磷酸钙晶体的存在。然而究竟是何种机制最终中止了急性发作并使关节在发作间期能够“容忍”这“炎症诱导”晶体的存在，至今尚无满意的解释。但有一点可以肯定，晶体最终被一层抑制性蛋白所包裹的假说要比晶体最终发生结构改变导致机制因此发生改变的假说要更合理一些。
 
(一)发病原因
尽管目前已经发现许多环境与遗传因素和焦磷酸钙沉积病有关，但至今尚未找到具有普遍性的特异性病因，本病的发生还有待进一步的研究。
1.衰老 是焦磷酸钙沉积病的一个主要相关因素。以往的研究结果表明，正常人膝关节滑液中的焦磷酸浓度随着年龄的增长而升高，提示这种与年龄有关的滑液成分的改变与本病有着密切的联系。近年来发现有一种老年性淀粉样蛋白可以与焦磷酸或钙离.…