男性性早熟 ☆ 收藏

病因

(一)发病原因性早熟的病因很多，在临床上以女性GnRH依赖性性早熟较常见(表1)。

(二)发病机制
1.真性性早熟
(1)特发性性早熟：一般为散发性，散发病例以女性多见(女∶男约为4∶1)。少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传)。本症原因不明，可能由于某些原因使下丘脑对性腺发育的抑制失去控制(如下丘脑后部对下丘脑前部的阻遏作用失去)，使GnRH及垂体促性腺激素过早分泌，而导致下丘脑-垂体-性腺轴的超前启动而引起性早熟。本病女性患者占多数，常在8岁前出现性发育(其顺序为先乳腺发育-出现阴毛-月经来潮-出现腋毛)，阴唇发育有色素沉着，阴道分泌物增多。男孩表现为睾丸阴茎长大、阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深、阴茎勃起增加，甚至有精子生成、肌肉增加、皮下脂肪减少。两性都表现身材骤长、骨龄提前，最终可使骨骺过早融合，使其到成年时其身材反而矮于正常人。病人性心理成熟也早，有些病人可有性交史甚至妊娠史。
患者血清LH、FSH水平增高，同时伴性激素水平增高。如连续多次采血，可发现LH呈脉冲式分泌。特发性同性性早熟是青春期过程的提前，人为的划线通常是以低于正常人群平均年龄2.5岁为界限，女孩在8岁以前，男孩在9岁以前出现性成熟现象，可诊断为性早熟。
在特发性同性性早熟中，散发性病例以女性多见,女∶男约为4∶1。在女性患者中，特发性同性性早熟是肿瘤等器质性性早熟的8.5倍。相反，在男性患者中，器质性性早熟占全部性早熟的50%～60%。特发性性早熟的发病机制未明，推测可能是下丘脑活动提早所致。
家族性特发性性早熟主要累及男性成员，有一些家族数代均有发病，极端的例子甚至在出生时已存在性成熟的体征。遗传方式为限于男性的常染色体显性遗传。导致性成熟的原因是睾丸功能的激活，促性腺激素分泌没有出现青春期的变化。现已有家族性性早熟累及女性成员的病例报道，可能不同的家族具有不同的遗传方式。
特发性真性性早熟是男孩睾丸长大，阴囊皮肤皱褶增加，色素加深，阴茎和阴毛生长，阴茎勃起增多，甚至有精子生成，肌肉增加，皮下脂肪减少。女孩乳腺发育，乳晕和乳头长大，阴唇发育，色素沉着，阴道分泌物增多，阴毛生长，月经来潮。超声波检查可发现卵巢增大。此外，身体直线生长加速，骨龄提前，最终骨骺提前愈合，导致身材矮小。患者的心理、智力和实际年龄相符。
LH和FSH水平增高，如作频繁采血，可发现LH呈脉冲式分泌。性激素水平也相应增高。
当患儿出现性早熟的临床表现时，外周血单次测定睾酮在男性患儿几乎100%增高，测定E2在女性患儿约有50%增高。单纯性激素水平增高不足以证明性早熟的中枢性。证明性早熟的中枢性包括两点：①促性腺激素水平增高，单次测定外周血，FSH增高的几率为80%～100%，LH为20%～70%，这可能与LH分泌呈脉冲方式有关，因此应该多次测定才能作出正确判断。如进行GnRH兴奋试验，性早熟患儿LH的分泌反应比同龄性未发育儿童高。②性腺长大，睾丸的大小通过触诊即可作出判断，而卵巢则需要借助B超检查才能达到目的。其次是排除中枢神经系统器质性疾病。脑脊液检查，颅脑CT扫描或磁共振成像(MRI)有助于排除颅脑内疾病，如果证明性早熟的中枢性，又排除颅内病变和其他病因，即可诊断为特发性同性性早熟。
家族性男性性早熟患者有阳性家族史，患者均为男性。男性的LH受体基因的活化型突变导致性早熟，而FSH受体的活化型突变引起卵巢肿瘤而导致雌激素过度分泌，出现女性假性性早熟。
(2)中枢神经系统疾病所致性早熟症：多由器质性脑病变所致。包括肿瘤(如下丘脑星形细胞瘤、神经胶质瘤、神经管母细胞瘤、错构瘤、松果体瘤、畸胎瘤等)、感染(如结核性肉芽肿、脑炎、脑脓肿等)，以及囊肿、脑积水、脑外伤等。这些因素可因浸润、瘢痕、肿瘤压迫等原因影响下丘脑功能，引起性腺轴系功能提前启动。其确切机制仍不清楚。但已发现错构瘤本身可分泌GnRH，松果体瘤、畸胎瘤也可分泌具有促性腺激素的活性物质，松果体瘤还可因褪黑素(melatonin)减少而致性早熟。
本型性早熟的发育经过与特发性相似。两型区别在于特发性者不能查出相应病因，而本型能找出器质性颅内病变，可通过颅X线、CT、MRI等检查予以鉴别。
(3)原发性甲状腺功能低下伴性早熟：幼儿由于甲减，骨龄明显落后，严重的伴有生长和智力障碍。但有些患者却可出现性早熟，外生殖器提前发育、皮肤色素沉着，女孩可出现月经初潮和溢乳，其机制可能为甲状腺激素降低，对下丘脑的负反馈作用减弱，使下丘脑TRH分泌增多。而TRH不仅刺激垂体分泌TSH，还可刺激垂体的PRL、LH和FSH分泌增多。这些激素作用于性腺、乳腺导致性早熟现象。本症在用甲状腺激素治疗后可好转。
(4)多发性骨纤维异样增殖症伴性早熟(Albright syndrome)：患者有骨骼发育不良、躯干皮肤有棕色色素斑，常伴有性早熟。病因不明，有认为与颅骨肥厚压迫到颅底致下丘脑功能紊乱有关。有些病例可有促性腺激素分泌增加，而另一些为促性腺激素伴有功能性卵巢囊肿，血中雌激素增加，因而现有人认为它是一种促性腺激素非依赖性性早熟。本病好发女孩，男孩极少。女孩表现为月经来潮、生殖器官发育成熟、乳腺发育，其性发育不按正常次序(正常为先乳房发育-阴毛生长-月经来潮)，因而认为它与真性性早熟有区别。
(5)Silver综合征：本病有伴矮小症、先天性半身肥大、性早熟。是Silver于1953年首先报道，本症有性早熟，患者尿中促性腺激素增高，性发育早，而骨龄与性发育相比则明显延迟。其机制未明。出生后生长激素在正常范围，但如给予大量生长激素治疗，可见身高增长迅速加快，推测与机体细胞对生长激素敏感性低有关。
(6)Williams综合征：Williams综合征为一种遗传性疾病，伴有许多器官的发育畸形，尤其是动脉狭窄，主要由于弹性蛋白(elastin)异常所致，其遗传缺陷为7号染色体的7q11.23微缺失。由于此区的LIMKl、WBSCR1、WBSCR5、RFC2和弹性蛋白基因等16个基因缺乏所致。病人有精神迟钝和学习障碍、认识和个性特殊。常有性早熟，12岁前阴毛发育已达到TannerⅢ期，骨龄正常或提前，其青春期发育提前的原因可能在下丘脑或垂体。
(7)睾酮中毒症(testotoxicosis)：又称家族性男性非促性腺激素依赖性性早熟伴Leydig细胞和生殖细胞发育提前症(familial male-limited gonadotropin-independent sexual precocity with premature Leydig cell and germ cell maturation)。本综合征于1981年首先报道，患儿的阴茎增大，有时出生后即有肥大的阴茎。睾丸内的Leydig细胞、Seroti细胞成熟提前并有精子生成，有时伴有Leydig细胞增生。患儿的纵向生长和骨龄提前，肌肉发达，血基础状态的LH和FSH和经GnRH兴奋后的水平如同青春期发育前，一般无LH的脉冲分泌特点，血睾酮升高达到成人水平，血DHEAS的水平与骨龄相当，但高于同龄正常人水平。本征的特点是用GnRH激动剂不能抑制Leydig细胞和生殖细胞的成熟与增生，睾酮的分泌亦不受抑制，有阴茎勃起和排精者可有生育能力，此时的LH分泌和对GnRH的反应与正常成人相同，说明还存在继发性GnRH依赖性青春期发育提前的因素。一些成人患者的精子生成有障碍，血FSH升高。偶尔本征为散发性，但绝大多数为家族性发病，曾有报道一家族中连续九代人发病，女性携带活化型突变的LH受体基因，而男性发病。
本征的病因已基本查明，LH/HOG受体分子量为8万～9万大小的糖蛋白。受体基因位于2p21。LH/HOG受体为G蛋白耦联受体家族中的成员，目前已有至少10多种错义的活化性突变类型，主要发生于542至581区段，由于活化性突变而使Leydig细胞和生殖细胞受到过分而长期的刺激，因而发生性早熟。
2.男性假性性早熟 本组病例的性早熟与下丘脑-垂体的性腺中枢无关，不是中枢神经系统GnRH脉冲发生器激活的结果。这类性早熟属于不完全性。
(1)产生促性腺激素的肿瘤：可见于绒毛膜上皮癌或畸胎瘤产生HCG、肝脏肿瘤产生LH样物质，促使性激素分泌增多。由于只产生一种促性腺激素，不能造成真性性早熟。这类患者几乎都是男性。外生殖器发育增大，但无生育力。
(2)雄激素产生过早过多：可由于睾丸Leydig细胞瘤(致睾丸单侧增大、血浆睾酮明显升高)或肾上腺病变(如21羟化酶缺乏或11羟化酶缺乏引起先天性肾上腺皮质增生、皮质醇合成受阻、ACTH分泌增加，刺激肾上腺分泌雄激素增加)引起血中雄激素水平增加。也有少数为医源性或误用过多雄激素而引起。
(3)雌激素产生过多：如卵巢颗粒细胞瘤、卵巢囊肿或分泌雌激素的肿瘤，使女性外生殖器及第二性征过早发育，但无生殖细胞成熟。
以上使性激素产生过多的肾上腺或性腺疾病，都表现有尿17-KS升高，地塞米松抑制试验可抑制者常提示为肾上腺增生，而不抑制者提示为肾上腺肿瘤或性腺肿瘤。
(4)使用过多外源性雄激素或雌激素：Tiwary等报道，含外源性雌激素食物可导致女性假性性早熟，停服后自行恢复正常。