哮喘持续状态 ☆ 收藏

病因

(一)发病原因
大致可分为：
1.遗传因素 哮喘是一种具有复杂性状的，具多基因遗传倾向的疾病。其特征为①外显不全，②遗传异质化，③多基因遗传，④协同作用。这些就导致在一个群体中发现的遗传连锁有相关，而在另一个不同的群体中则不能发现。哮喘遗传学协作研究组 (CSGA)研究了3个种族共140个家系，采用360个常染色体上短小串联重复多态性遗传标记进行全基因组扫描。将哮喘候选基因粗略定位于5p15;5q23-31;6p21-23;11q13; 12q14-24.2;13q21.3;14q11.2-13;17p11.1q11.2;19q13.4;21q21和2q33。这些遗传学所鉴定的染色体区域可能含有的哮喘遗传易感基因大致分3类：①决定变态反应性疾病易感的HLA-Ⅱ类分子基因遗传多态性(如6p21-23);②T细胞受体(TcR)高度多样性与特异性IgE(如14q11.2);③决定IgE调节及哮喘特征性气道炎症发生发展的细胞因子基因及药物相关基因 (如11q13，5q31-33) 。5q31-33区域内含有包括细胞因子簇(IL-3，IL-4，IL-9，IL-13，GM-CSF)、β2肾上腺素能受体、淋巴细胞糖皮质激素受体(GRL)、白三烯C4合成酶(LTC4S)等多个与哮喘发病相关的候选基因。这些基因对IgE调节以及对哮喘的炎症发生发展很重要，因此5q31-33又被称为“细胞因子基因簇”。
上述染色体区域的鉴定无一显示有与1个以上种族人群存在连锁的证据，表明特异性哮喘易感基因只有相对重要性，同时也表明环境因素或调节基因在疾病表达方面，对于不同的种族可能存在差异。同时提示哮喘和特应症具有不同的分子遗传基础。这些遗传学染色体区域很大，平均含>20Mb的DNA和数千个基因。且目前由于标本量的限制，许多结果不能被重复。可见，寻找并鉴定哮喘相关基因还有大量的工作要做。
2.变应原 哮喘最重要的激发因素可能是吸入变应原。
(1)室内变应原：屋螨是最常见的，危害最大的室内变应原，是哮喘在世界范围内的重要发病因素。常见的有4种：屋尘螨，粉尘螨，宇尘螨和多毛螨。90%以上螨类存在屋尘中，屋尘螨是持续潮湿气候最主要的螨虫。主要抗原为DerpI和DerpⅡ，主要成分为半胱氨酸蛋白酶或酪氨酸蛋白酶。家中饲养宠物如猫、狗、鸟释放变应原在它们的皮毛、唾液、尿液与粪便等分泌物里。猫是这些动物中最重要的致敏者，其主要变应原成分feldl，存在猫的皮毛及皮脂分泌物中，是引起哮喘急性发作的主要危险因子。蟑螂为亚洲国家常见的室内变应原;与哮喘有关的常见蟑螂为美洲大蠊、德国小蠊、东方小蠊和黑胸大蠊，其中以黑胸大蠊在我国最为常见。真菌亦是存在于室内空气中的变应原之一，特别是在阴暗、潮湿以及通风不良的地方，常见为青霉、曲霉、交链孢霉、分支孢子菌和念珠菌等。其中链格孢霉(Alternaria)已被确认为致哮喘的危险因子。常见的室外变应原：花粉与草粉是最常见的引起哮喘发作的室外变应原。木本植物(树花粉)常引起春季哮喘，而禾本植物的草类和莠草类花粉常引起秋季哮喘。我国东部地区主要为豚草花粉;北部主要为蒿草类。
(2)职业性变应原：可引起职业性哮喘常见的变应原有谷物粉、面粉、木材、饲料、茶、咖啡豆、家蚕、鸽子、蘑菇、抗生素(青霉素、头孢霉素)、异氰酸盐、邻苯二甲酸、松香、活性染料、过硫酸盐、乙二胺等。
(3)药物及食物添加剂：阿司匹林和一些非皮质激素类抗炎药是药物所致哮喘的主要变应原。水杨酸酯、防腐剂及染色剂等食物添加剂也可引起哮喘急性发作。蜂王浆口服液是我国及东南亚地区国家和地区广泛用来作为健康保健品的食物。目前已证实蜂王浆可引起一些病人哮喘急性发作，是由IgE介导的变态反应。
3.促发因素
(1)大气污染：空气污染(SO2、NOx)可致支气管收缩、一过性气道反应性增高并能增强对变应原的反应。
(2)吸烟：香烟烟雾(包括被动吸烟)是户内促发因素的主要来源，是一种重要的哮喘促发因子，特别是对于那些父母抽烟的哮喘儿童，常因吸烟引起哮喘发作。
(3)呼吸道病毒感染：呼吸道病毒感染与哮喘发作有密切关系。婴儿支气管病毒感染作为哮喘发病的启动病因尤其受到关注。呼吸道感染常见病毒有呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、冠状病毒，以及某些肠道病毒。与成人哮喘有关的病毒以鼻病毒和流感病毒为主;呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒和鼻病毒则与儿童哮喘发作关系密切。合胞病毒是出生后第1年的主要病原，在2岁以下的感染性哮喘中占44%，在大儿童哮喘中也有10%以上与其感染有关。有人报道：RSV感染后的近100%的哮喘或毛细支气管炎患者的上皮细胞有IgE附着。因急性RSV感染住院的儿童在10年后，有42%发生哮喘。
(4)围生期胎儿的环境：妊娠9周的胎儿胸腺已可产生T淋巴细胞，第19～20周，在胎儿各器官中已产生B淋巴细胞，由于在整个妊娠期胎盘主要产生辅助性Ⅱ型T细胞(Th2)细胞因子，因而在肺的微环境中，Th2的反应是占优势的，若母亲已有特异性体质，又在妊娠期接触大量的变应原(如牛奶中的乳球蛋白，鸡蛋中的卵蛋白或螨虫的Derp I等)或受到呼吸道病毒特别是合胞病毒的反复感染，即可能加重其Th2调控的变态反应，以至增加出生后变态反应和哮喘发病的可能性。
此外，在妊娠晚期体内摄入多价不饱和脂肪酸的数量，将影响前列腺素E的生成，对Th2细胞调控的变态反应可能有关。母亲在妊娠期间吸烟肯定会影响胎儿的肺功能及日后发生喘鸣的易感性。
(5)其他：剧烈运动、气候转变及多种非特异性刺激如：吸入冷空气、蒸馏水雾滴等。此外，精神因素亦可诱发哮喘。
(二)发病机制
哮喘持续状态形成的原因较多，发生机制也较为复杂，哮喘患者发展成为重症哮喘的原因往往是多方面的。作为临床医生在抢救重症哮喘患者时应清醒地认识到，若要有效地控制病情，除对重症哮喘进行及时的诊治外，寻找每个患者发展成重症哮喘的病因并排除是非常重要的。目前已基本明确的病因主要有以下几点：
1.变应原或其他致喘因素持续存在 哮喘是由于支气管黏膜感受器在特定的刺激后发生速发相及迟发相反应而引起支气管痉挛、气道炎症和气道高反应性，造成呼吸道狭窄所致。如果患者持续吸入或接触变应原或其他致喘因子(包括呼吸道感染)，可导致支气管平滑肌的持续痉挛和进行性加重的气道炎症，上皮细胞剥脱并损伤黏膜，使黏膜充血水肿、黏液大量分泌甚至形成黏液栓，加上气道平滑肌极度痉挛，可严重阻塞呼吸道，引起哮喘持续状态而难以缓解。
2.β2受体激动药的应用不当和(或)抗感染治疗不充分 目前已证实，哮喘是一种气道炎症性疾病，因此抗炎药物已被推荐为治疗哮喘的第一线药物。然而，临床上许多哮喘患者长期以支气管扩张剂为主要治疗方案，抗感染治疗不充分或抗感染治疗药物使用不当，导致气道变态反应性炎症未能有效控制，使气道炎症日趋严重，气道高反应性加剧，哮喘病情日益恶化。而且长期盲目地大量应用β2激动药，可使β2受体发生下调，导致其“失敏”。在这种情况下突然停止用药可造成气道反应性显著增高，从而诱发危重哮喘。
3.脱水、电解质紊乱和酸中毒 哮喘发作时，患者出汗多和张口呼吸使呼吸道丢失水分增多;吸氧治疗时，加温湿化不足;氨茶碱等强心、利尿药使尿量相对增加;加上患者呼吸困难，饮水较少等因素。因此，哮喘发作的患者常存在不同程度的脱水。因而造成组织脱水，痰液黏稠，形成无法咳出的黏液痰栓，广泛阻塞中小气道，加重呼吸困难，导致通气功能障碍，形成低氧血症和高碳酸血症。同时，由于缺氧、进食少，体内酸性代谢产物增多，可合并代谢性酸中毒。在酸中毒情况下，气道对许多平喘药的反应性降低，进一步加重哮喘病情。
4.突然停用激素，引起“反跳现象” 某些患者因对一般平喘药无效或因医生治疗不当，长期反复应用糖皮质激素，使机体产生依赖性或耐受性，一旦某种原因如缺药、手术、妊娠、消化道出血、糖尿病或治疗失误等导致突然停用糖皮质激素，可使哮喘不能控制并加剧。
5.情绪过分紧张 患者对病情的担忧和恐惧一方面可通过皮层和自主神经反射加重支气管痉挛和呼吸困难;另一方面昼夜不眠，使患者体力不支;此外，临床医师和家属的精神情绪也会影响患者，促使哮喘病情进一步的恶化。
6.理化因素和因子的影响 有些报道发现一些理化因素如气温、湿度、气压、空气离子等，对某些哮喘患者可产生不同程度的影响，但迄今为止机制不清楚。有人认为气候因素能影响人体的神经系统、内分泌体液中的pH值、钾与钙的平衡及免疫机制等。空气中阳离子过量也可使血液中钾与钙起变化，导致支气管平滑肌收缩。
7.有严重并发症或伴发症 如并发气胸、纵隔气肿或伴发心源性哮喘发作、肾衰竭、肺栓塞或血管内血栓形成等均可使哮喘症状加重。
 
(一)发病原因
大致可分为：
1.遗传因素 哮喘是一种具有复杂性状的，具多基因遗传倾向的疾病。其特征为①外显不全，②遗传异质化，③多基因遗传，④协同作用。这些就导致在一个群体中发现的遗传连锁有相关，而在另一个不同的群体中则不能发现。哮喘遗传学协作研究组 (CSGA)研究了3个种族共140个家系，采用360个常染色体上短小串联重复多态性遗传标记进行全基因组扫描。将哮.…