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朊毒体病 ☆ 收藏

病因

(一)发病原因
非常规慢病毒致病因子被认为是一种淀粉样蛋白原纤维(SAF),构成此种原纤维特殊蛋白颗粒被称为朊病毒(PrP27-30)。这种慢病毒致病因子的性质既有病毒性传染发病特点,又有与常规病毒不同的理化特性和生物学特性。
理化特性表现为:
①具有高度抗各种消毒灭活能力;
②有抗高热80~l00℃灭菌能力;
③具有抗紫外线和其他各种射线作用能力;
④常规电镜看不到病毒,只有用特殊理化方法可发现原纤维和蛋白颗粒。
其生物学特性为:
①宿主间可传递的传染性,潜伏期可长达数年或数十年;
②病理为变性改变,可见淀粉样斑块和胶质增生,但无炎性反应,亦无包涵体可见;
③无复发缓解病程,持续进展直至死亡;
④不产生干扰素,不受干扰素影响,孵育过程中不受任何免疫抑制或免疫增强的影响。
现在已知此慢病毒致病因子:
①在高热132℃60min可灭活;
②亦可在10%次氯酸钠溶液内浸泡1h以上或1N氢氧化钠内浸泡30min,反复3次即可灭活。
(二)发病机制
1982年Prusiner提出CJD系由一种特殊的,具有感染性质的蛋白质-朊蛋白(Prion Protein,PrP)所引起,从而否定了多年前Gajdusek所倡导的非寻常慢病毒感染学说。
PrP系一种单基因编码的糖蛋白,由253个氨基酸组成(鼠为254个氨基酸组成)。位于人的第20号染色体短臂上,可译框架由一个外显子组成。在N的末端的附近由富有脯氨酸和甘氨酸的短肽5次反复。正常中枢神经细胞表面也存在朊蛋白,称此为PrPc。分子量为30~33KD,其空间构象主要为α-螺旋状结构,蛋白酶K可以溶解。而异常PrP被称作为PrPsc,PrPES或PrPCJD。与PrPc截然不同。分子量为27~30KD,其空间构象近40%为β层状折叠。PrPSC数次的集结,则形成直径为10~20nm,长度100~200nm的物质,这种物质可能就是早期发现的羊瘙痒病相关原纤维(scrapic-associated-fiber,SAF)和朊蛋白质粒(prion liposome)。它不能被蛋白酶K所消化。PrPSC大量沉积于脑内,能摧毁自身的中枢神经系统,造成大脑广泛的神经细胞凋亡、脱失,形成海绵状脑病。
PrPSC是怎样进入中枢神经系统,又是怎样从正常的PrPc转变为异常的PrPSC,其详细途径和机制仍在研究中。不过,不同类型的CJD,其发生机制也不尽相同;一般来说,医源性CJD为传递感染,即将被PrPSC污染的组织或器械,通过脑深部电极检查、颅脑手术、硬脑膜移植、以及反复接受从垂体提取的生长激素或性激素肌注等,经过长达数年至数十年的复制而发病。家族性CJD则为PrP基因突变,即自体PrPc自发的发生结构改变,从而产生大量PrPSC,导致中枢神经系统变性。而散发性CJD可能为体细胞突变的结果。
这种异常朊蛋白在体内沉积可受若干因素影响,而左右其发病及临床表现。曾有人提出PrPSC是通过“内源性神经毒”的作用,才使神经细胞大量凋亡和脱失。所谓“内源性神经毒”,包括兴奋性氨基酸、各种细胞因子、自由基和一氧化氮等。PrPSC可能刺激神经胶质细胞分泌诸多的细胞因子、一氧化氮和自由基。自由基增多反过来又可以破坏神经元的正常功能,而产生神经细胞凋亡。不过,在诸多的影响发病因素当中,起着主要、关键和直接作用的,莫过于基因的点突变和插入性突变。在散发性CJD中密码子129(ATG-GTG)。180(GTC-ATC),210(GAG-AAG),208(CGC-CAC)位点突变时,直接影响CJD的临床表现与经过。这些事实,可以通过PrP基因检测得到证实。
免疫组织化学染色,应用于朊蛋白感染疾病的诊断,无疑是一很大的贡献。以PrP抗血清为第一抗体,发现与证实PrP在中枢神经系统的存在与分布,并以此阳性结果区别于其他原因所引起的痴呆。早在1988年Kitamoto和Tateishi对30例CJD,11例GSS及51例非朊蛋白感染疾病所致的痴呆的脑组织切片,进行了免疫组织化学染色,结果表明CJD仅59.0% ,GSS 100.0%为阳性。其余各类变性疾病,如Alzheimer病、进行性核上麻痹、Huntington舞蹈病、脊小脑性共济失调、Pick病等均为阴性。但是原有的染色方法只能在病程长于13个月的CJD脑切片中获得阳性结果,事实是病程长于13个月的CJD,仅为该病的11%~61%,而病程较短的CJD仍为阴性。针对这一不足,近来有人成功地改进了染色前的操作过程,名为水解高压灭菌法(hydrolytic autoclaving)。这样,即使病程短于13个月的CJD也能较好地呈现阳性结果。
 
(一)发病原因
非常规慢病毒致病因子被认为是一种淀粉样蛋白原纤维(SAF),构成此种原纤维特殊蛋白颗粒被称为朊病毒(PrP27-30)。这种慢病毒致病因子的性质既有病毒性传染发病特点,又有与常规病毒不同的理化特性和生物学特性。
理化特性表现为:
①具有高度抗各种消毒灭活能力;
②有抗高热80~l00℃灭菌能力;
③具有抗紫.…

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