“胸腺瘤” 的CT表现，侵袭性与非侵袭性如何鉴别？ 胸腺瘤的外科诊治进展

　　“胸腺瘤”的CT表现，侵袭性与非侵袭性如何鉴别？

 

　　胸腺位于前纵隔，成人大多萎缩，被脂肪代替。在未退化完全的胸腺左叶常大于右叶，但边缘光滑、平整。当胸腺呈分叶状改变时应疑胸腺肿块的存在。胸腺肿块占纵隔肿瘤的20%，包括：胸腺瘤、胸腺癌、胸腺类癌、胸腺囊肿、胸腺脂肪瘤和淋巴瘤。

 

　　胸腺瘤是纵隔最常见的原发肿瘤，占纵隔肿瘤的15%。好发年龄为50~60岁，很少出现在20岁以前。25岁以下年龄者，尽管胸腺有时很大，但此年龄段胸腺瘤较少，因而诊断应慎重。大于40岁者，胸腺常为脂肪组织所代替，容易诊断胸腺瘤。

 

　　1【病理表现】

 

　　大体观肿瘤呈球形、卵圆形，可有结节状突出，瘤表面有纤维性包膜，切面瘤实质膨隆呈淡黄或灰红色，由纤维组织分隔形成分叶状或呈髓样均质形，可有坏死、囊变或出血。镜下瘤组织由上皮细胞和淋巴细胞组成。传统组织学分类包括上皮类、淋巴组织类和混合类。Marino，Müller-Hermelink分类（根据形态学和组织学）为：①皮质型；②髓质型；③混合型。

 

　　根据Ricci报道，以髓质为主要成分的胸腺瘤多为良性，出现年龄较晚。以皮质为主要成分的胸腺瘤出现年龄较早，尽管经积极的治疗，5年死亡率可达50%，生存率约53~87%。

 

　　组织学表现不能区分良、恶性胸腺瘤，恶性是指肿瘤侵及包膜或周围组织，因此胸腺瘤分为侵袭性与非侵袭性。3%胸腺瘤有侵袭性，可侵入邻近结构，而少有胸外的转移。侵犯内容包括：①局部纵隔结构：气管、上腔静脉等大血管；②邻近肺组织及胸壁侵犯；③胸膜和心包种植，可为一侧胸腔受累，也可种植在膈表面，并直接侵入腹腔。

 

　　胸腺瘤可分为3期：I期：肿瘤与包膜相邻；Ⅱ期：肿瘤累及包膜和纵隔脂肪组织；Ⅲ期：肿瘤周围器官受侵和胸腔种植。

 

　　2【临床表现】可无临床症状，有30%~50%的胸腺瘤患者伴有重症肌无力。

 

　　3【CT表现】

 

　　肿瘤大多为软组织密度的肿块，强化后密度均匀（图3-309），少数肿瘤表现肿块内的钙化（图3-310），或肿瘤囊变伴结节。80%的胸腺瘤位于前纵隔的血管前间隙、心脏上方；20%胸腺瘤因胸腺组织异位至颈部，而位于颈部或胸廓人口处，与甲状腺肿块相似。在CT图像上，肿瘤与纵隔结构直接接触，脂线消失，不能表明有浸润；而脂线清晰，则说明无局部浸润。

 

　　侵袭性胸腺瘤在CT图像上表现为形态不规则、密度不均匀的较大肿块，且侵入血管间隙，与血管间的脂肪间隙消失，并常出现胸腔积液和心包积液。

 

　　胸腺瘤的外科诊治进展

 

　　胸腺瘤属胸外科常见疾病，目前在各家医院广泛开展诊治工作。谈及胸腺瘤各型各期的准确定性及治疗方案，国内外各家医院及研究所提出的论点差异较大。

 

　　直至今日，国际医师协会尚未能制订出统一的治疗方案。本文将近年来胸腺瘤的诊疗现状及其新进展进行综述，供大家参阅。

 

　　准确概念

 

　　胸腺瘤并非胸腺肿瘤，仅指来源于胸腺上皮的肿瘤。起源于胸腺淋巴细胞可以生成霍奇金淋巴瘤，起源于胸腺内分泌细胞可以生成胸腺类癌、小细胞癌，其他少见类型如脂肪瘤、胸腺囊肿、生殖细胞来源肿瘤等。

 

　　临床上90%的胸腺肿瘤都是胸腺瘤，但不能把两者概念混为一谈。胸腺瘤生长缓慢，被称之为「惰性肿瘤」。因I、II期胸腺瘤切除后复发率低，既往有「良性胸腺瘤」说法，目前认为胸腺瘤系潜在恶性肿瘤，应注意监视。

 

　　流行病学

 

　　在中国，胸腺瘤的年发病率约为0.15%-0.17%，占全部恶性肿瘤的0.2%-1.5%，可能与EB病毒感染、电离辐射及遗传基因有关。

 

　　据美国国家癌症研究所（NCI）统计显示男女发病比例基本相当，高发年龄位于40-60岁，年龄越小，肿瘤恶性程度越高。在胸外科，胸腺瘤却是最为常见的前纵隔肿瘤，占47%-50%，在所有纵隔肿瘤中占20%，其中10%异位于颈部或中后纵隔。

 

　　临床表现

 

　　30%-50%胸腺瘤患者无不适，此类人群多在体检或治疗其他疾病时发现，大部分病人肿瘤属包膜完整、体积较小的Masaoka分期I-II期。当胸腺瘤增大时会对周围脏器产生压迫，患者产生胸痛、胸闷、咳嗽等症状。

 

　　当肿瘤侵犯上腔静脉、喉返神经、膈神经、食道、心包等重要结构时会出现颜面水肿、眼睑下垂、声音嘶哑、吞咽困难、心包压塞等恶劣并发症。

 

　　约30%胸腺瘤患者会出现副瘤综合征，其中重症肌无力（MG）最多见，报道显示10%-50%，且多见于B2型胸腺瘤，其余包括:单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）、系统性红斑狼疮（SLE）、甲状腺炎、类风湿性关节炎、低丙种球蛋白血症、多肌炎、肾病综合征、Sjogren综合征等。

 

　　胸腺是内分泌器官，也是淋巴器官，是T淋巴细胞成熟的场所，参与自身免疫过程，可能是胸腺瘤并发副瘤综合征的原因，具体机制至今尚未能完全阐明。

 

　　胸腺瘤诊断主要依靠胸部CT。纵隔云集气管、食管、心脏及大血管，由于上述脏器的遮挡，胸片仅能发现体积大的胸腺瘤，表现为纵隔增宽，单纯依赖胸片易漏诊。

 

　　胸部增强CT为诊断胸腺瘤最实用的影像学方法，不仅能发现体积较小的胸腺瘤，辨别位置，且能很好地了解胸腺瘤的包膜是否完整，肿瘤对周围脏器的浸润情况，初步判断良恶性，并指导外科医师制订手术方案，提示术中需注意避免误伤的结构。

 

　　非侵袭性胸腺瘤表现为圆形或类圆形实质性肿块，包膜完整，边界清晰，与周围结构间存在低密度结构，易完整切除。侵袭性胸腺瘤形态不规则，呈分叶状沿周围脏器间隙浸润性生长，常有囊变坏死，偶见钙化。

 

　　MRI相对于CT无明显优势。氟-18-脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射成像可以根据FDG摄取程度确定肿瘤的恶性程度并发现肿瘤转移。副瘤综合征提示胸腺瘤可能，一些微小胸腺瘤也因此被筛选出来。

 

　　胸腺瘤确诊需病理，细针穿刺活检（fine-needleaspiration，FNA）肿瘤由于标本少、诊断率低，已基本弃用，介入粗针活检或经纵隔镜或胸腔镜活检肿瘤是当前主流手段，相关报道确诊率达60%-100%，偶有通过奥曲肽扫描（octreotidescanning）确诊报道，但未能推广。

 

　　需要强调的是，活检术仅适用于一些晚期胸腺瘤已有远处转移或瘤体包绕大血管、气管已失去切除机会（随着手术技能的提高，胸腺瘤切除率逐渐提高，活检术呈下降趋势。

 

　　需要与胸腺瘤鉴别的是淋巴瘤、巨淋巴结增生症（castle-man’sdisease）、畸胎瘤、胸廓内甲状腺肿、纵隔型肺癌等。淋巴瘤、巨淋巴结增生症起源于淋巴结，可以位于其他纵隔分区或肺门。

 

　　CT显示淋巴瘤密度均匀，增强描述显示轻度强化，包绕血管生长，形如「半月」征，但不易压迫血管，区别于侵袭性胸腺瘤?胸廓内甲状腺肿患者常可在颈部扪及肿大甲状腺，CT见肿块上极与颈部甲状腺相连，密度不均，部分伴钙化。纵隔型肺癌往往偏一侧纵隔胸膜，形状不规则，虽与纵隔关系密切，但起源于肺。

 

　　肿瘤分型与分期

 

　　WHO在1999年制订胸腺瘤组织学分型，沿用至今A型胸腺瘤:髓质型或梭形细胞胸腺瘤；B1型胸腺瘤：富含淋巴细胞胸腺瘤;B2型胸腺瘤:皮质型胸腺瘤；B3型胸腺瘤：上皮塑或非典型或分化好的胸腺癌;AB型胸腺瘤：混合型胸腺瘤;C型胸腺瘤:胸腺癌。

 

　　胸腺瘤分期目前主流应用的是WHO在1999年制订、2004年修订的胸腺瘤分期（Masaoka分期）。手术范围及是否完整切除肿瘤会影响患者术后生存率成为共识，早在1982年胸腺肿瘤研究组提出了GETT分期。Haniuda分类法主要侧重于肿瘤与周围结构的关系。

 

　　治疗方法

 

　　一、手术切除

 

　　手术切除是胸腺瘤首选治疗方法，特别是I、II、大部分III期肿瘤，手术死亡率0.7%-4.9%，平均2.5%。

 

　　胸腺瘤手术切除率较高，Kondo等报道1098例胸腺瘤I、II、III、IV期切除率分别为100%、100%、85%、42%。而完整切除与预后密切相关，Regnard等报道307例完整切除胸腺瘤10年生存率分别为80%、78%、75%、42%，15年生存率分别为78%、73%、30%、8%，相对于其他类型恶性肿瘤效果好。

 

　　相比于完整切除，III期和IV期胸腺瘤完整切除、次全切除及未手术者5年生存率下降至93%、64%、36%。Maggi等报道侵袭性胸腺瘤完整切除和次全切除5年及10年生存率分别为80%、59%和73%、44%。

 

　　微创手术。VATS（videoassistedthoracicsurgery）胸腺瘤切除术适用于胸腺瘤偏向于一侧患者，目前已广泛开展。微创手术突出优势为创伤小，术中出血少，术后疼痛轻，术后恢复快，基本达到开胸手术效果，缺点是完成直径大或III、IV期肿瘤难度高。

 

　　双侧胸腔VATS手术有助于同期切除对侧胸腺及脂肪组织。除了双侧胸腔入路手术，也有颈部-剑突下-胸腔镜胸腺扩大切除术,过程复杂，但完整切除率得到了提高。

 

　　达芬奇外科机器人操作系统向外科医师提供高清放大三维图像，属微创手术范畴。董国华等报道31例平均手术时间62min，术中平均出血54ml,术后住院5-19天，均顺利出院，临床效果确切?该术式缺点是机器人操作系统价格昂贵，学习周期长，难以普及。

 

　　胸骨正中切口人路胸腺瘤切除+纵隔脂肪扩大清扫术，主流学者认为该术式是胸腺瘤的标准术式,尤其针对于III、1V期肿瘤或伴MG等副瘤综合征患者。该术式术野暴露好，手术范围大，有利于切除受累器官，如心包切除、气管切除、血管置换，同时完全清扫纵隔内异位胸腺。

 

　　Arvind等[2°报道行上腔静脉或头臂静脉修补或置换术术后易并发机械通气、移植血栓、肾功能衰竭，但随访18-24个月所有患者均存活。

 

　　肿瘤复发的外科治疗。胸腺瘤无论分期完整切除后均有复发可能，I、II、III、IV期分别为0.9%、4.1%、28.4%、34.3%。发现I期肿瘤复发平均约10年，II、III、IV期平均为3年，总体平均约5年。

 

　　Yano等报道术后复发时间为11.6-109.6个月，平均36.4个月。其中81%为局部复发，位于纵隔区，9%出现胸膜、肺、肝脏、骨等远处转移，11%两者兼有。50%-67%复发患者仍有手术机会，特别是局部复发患者，首选再次手术切除，根据个体情况制订手术方式，完整切除率45%-71%，平均62%。

 

　　再次手术完整切除后预后较理想，5年生存率与未复发患者相近，10年生存率达53%-72%，较未完整切除者明显延长（90.9%对44.7%）。

 

　　二、放疗和化疗

 

　　既往大多数学者认为胸腺瘤对放疗敏感，可以使患者获益。近来则认为胸腺瘤完整切除术后辅助放疗不能降低复发率，不改善无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。I期胸腺瘤不需放疗已为大家共识。

 

　　一项592例Meta分析认为术后放疗对完整切除的II期肿瘤无治疗获益，Utsumi等报道324例亦不推荐I、II期胸腺瘤术后放疗。但Mornex等报道II期胸腺瘤术后放疗使复发率由30%降至5%。

 

　　美国国家癌症网指南推荐II期及以上患者术后放疗，对于完全切除患者剂量推荐50-60Gy。不完全切除患者术后放疗属必须辅助治疗，可以延长生存期已得到临床验证，受到广泛认可，美国国家癌症网指南推荐有该类人群放疗剂量应大于60Gy，采用三维适形放疗或调强放疗。对于III、IVa期胸腺瘤实施术前放疗可以使肿瘤缩小，从而获得手术机会。

 

　　术前诱导化疗可以提高手术切除率，相关报道术前使用ADOC方案（阿霉素+顺鉑+长春新碱+环磷酰胺）诱导化疗有效率62%-100%，完全切除率43%-69%，病理完全缓解率8%-31%。

 

　　Kim等报道使用CAP（环磷酰胺+阿霉素+顺铂）+强的松方案有效率77%，完全切除率76%，病理缓解率38%，中位生存时间超过5年。对于HI、IV期及进展期胸腺瘤，目前采用以铂类为基础的联合化疗效果较佳，常用的方案有CAP、EP（依托泊苷+顺鉑）等。

 

　　有报道CAP方案化疗有效率50%，中位生存时间11.8个月;使用EP方案化疗有效率56%，中位生存时间4.3年；使用AD0C方案有效率90%，中位生存时间15个月;使用PC（紫杉醇+卡铂）方案化疗有效率35%。胸腺瘤对化疗相对敏感，各家报道差异较大，大规模前瞻性随机临床试验不多，亟待发现最佳化疗方案。

 

　　三、信号通路与靶向治疗

 

　　胸腺瘤上皮肿瘤的信号通路及靶向药物研究是近年来研究的热点，相关基因有表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）、Kit、血管内皮生长因子（VEGF）、Kras、人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor,HER-2）等,虽然积极探索，但未能取得实质性进展。

 

　　EGFR（HER1,ErbB1）基因位于人第7号染色体（7p11.2），是酪氨酸激酶受体（receptortyrosinekinases，RTKs）的一类，广泛分布于各组织脏器。EGFR基因活化表达可以促进细胞增殖，影响细胞的运动、黏附，与肿瘤密切相关。

 

　　一项227例胸腺瘤与41例胸腺癌相关研究表明胸腺瘤EGFR免疫组化阳性率平均70%，胸腺癌为53%。Girard、Su?zuki、Ionescu等进一步研究发现EGFR表达或扩增强弱与肿瘤级别相关，可以通过此途径确认肿瘤分化程度。

 

　　很少有报道大宗病例发现胸腺瘤EGFR突变，在一项158例胸腺瘤中仅发现3例突变，且与基因高表达无关。一项26例胸腺瘤患者使用EGFR抑制剂吉非替尼治疗临床试验后部分缓解1人，稳定15人，无完全缓解者。

 

　　Kit是一种具备TK活性的跨膜生长因子，在胃肠间质瘤呈高表达，经Kit抑制剂伊马替尼及苏尼替尼治疗有效。一项研究发现291例胸腺瘤Kit免疫组化阳性率平均2%，97例胸腺癌阳性率高达79%，两者间差异明显。有关Kit突变率研究结果令人沮丧，70例胸腺瘤显示突变率仅7%。一项研究显示使用伊马替尼治疗B3型胸腺瘤7例，稳定2例，进展5例。

 

　　综上所述，胸腺瘤患者通过积极合理的综合治疗还是能取得不错的治疗效果。在今后的基础与临床工作中需要进一步关注：

 

　　（1）对不能手术治疗的患者实施术前诱导放化疗再手术。

 

　　（2）不断改良并推广微创手术切除肿瘤并清扫纵隔区脂肪组织。

 

　　（3）探讨胸腺瘤产生副瘤综合征的分子机制。

 

　　（4）寻求各期肿瘤最为合理的治疗模式。

 

　　（5）从基因层面阐明胸腺瘤的发生机制，明确信号通路并研制出相应的靶向治疗药物。