氯氮平口腔崩解片(启兰)

警告： 增加患有痴呆相关性精神病的老年患者的死亡风险： 服用抗精神病药治疗的老年痴呆型精神病患者的死亡危险性增加。氯氮平未获准用于治疗痴呆相关性精神病患者(见黑框警告)。 粒细胞缺乏症： 因氯氮平具有引发粒细胞峡乏症的高风险性, 而粒细胞缺乏症是一种严重成胁生命安全的不良反应(见下文), 因此, 氯氮平仅适用于下列情况的治疗： 用于经标准抗精神病药治疗足够疗程后，因疗效不明显，或因不良反应无法耐受的难治性精神分裂症。因此，在使用氯氮平进行初始治疗前，务必先使用至少 2 种不同的标准抗精神病药，并治疗足够疗程。 用于有严重自杀倾向的精神分裂症或分裂情感障碍患者，降低出现反复自杀行为的危险性。 氯氮平的药物发放系统应确保在给患者发放下一次药物之前，按表 3 所述的时间表得到白细胞计数和中性粒细胞计数结果。如表 3 所述，使用氯氮平治疗的患者，在治疗前应进行白细胞计数和中性粒细计数的基线检查，并在治疗的前 6 个月内每周检查白细胞计数和中性粒细胞计数。 如果治疗的前 6 个月内白细胞数和中性粒细胞计数结果均符合規定(WBC ≥ 3500/mm3，ANC2000/mm3)，在后续 6 个月的治疗中可每 2 周检查 1 次白细胞计数和中性粒细胞计数。如果这 6 个月内白细胞计数和中性粒细胞计数结果均符合规定(WBC ≥ 3500/mm3，ANC2000/mm3)，此后可每 4 周检查 1 次。 如果停氯氮平治疗(不论何种原因)，应在停药后的至少 4 周内，每周检查白细胞计数和中性粒细胞计数，直至达到 WBC ≥ 3500/mm3和 ANC2000/mm3。 粒细胞缺乏症 背景资料 粒细胞缺乏症定义为中性粒细胞低于 500/mm3。在氯氮平上市前 1，743 例病例的临床试验中，在服用氯氮平累计 1 年以上的患者中大的有 1.3% 的病例患粒细胞缺乏症。这些病例多是在进一步检查 WBC 时被发现的。 如果不尽早发现和中止治疗。粒细胞缺乏症可导致死亡。止到 1989 年 12 月 31 日。全球报道了 149 氯氮平导致的粒细胞缺乏症患者，其中 32% 死亡。但从 1977 年以来，人们己普遍认识到氯氮平导致粒细胞缺乏的危险性，并广泛地进行了 WBC 检查，很少再有因粒细胞缺乏而死亡的事件发生。在美国，虽然患者每周都检查 WBC 计数，但 1997 年 8 月 21 日的统计数据表明，在 150，409 例服用氯氮平的患者中，仍有 585 例患有粒细胞缺乏症，其中 19 例死亡(3%)。 美国对所有登记在册的氯氮平服用者进行血液危险性分析。截止到 1995 年 4 月 30 日的结果表明，基于每周进行的 WBC 检査结果，在治疗开始后的前 2 个月，每周的粒细胞缺乏症发生率上升很快，到第 3 个月达到峰值，在用药 3 个月以上的患者中，每周的粒细胞缺乏症的发生率大幅下降，用药 6 个月以上，每周粒细胞缺乏症的发生率进一步下降，但不会降为零。值得注意的是，WBC 检查频度的减少会导致粒细胞缺乏症发生率的升高 危险因素 临床研究应用和医学文献表明，在服用氯氮平治疗期间发生粒细胞缺乏症的患者，以后发生粒细胞缺乏的风险性增加。美国氯氮平治疗登记系统的 WBC 计数数据表明，在治疗初期患有中度白细胞减少症（3000/mm3＞WBC 计数 ≥ 2000/3内容)的患者，在此后发生粒细胞缺乏症的风险性增加。目前，除了具用使用氯氮平早期引起明显骨髓抑制的数据外，在全球范围内尚无氯氮平导致粒细胞缺乏症其他危险因素的数据资料。 美国犹太人使用氯氮平导致粒细胞缺乏症的发生率与美国多数患者的发生率不同。大部分美国人服药后的第 4~10 周发生粒细胞缺乏症，但根据使用剂量和疗程均无法预见。用其他抗精神病药治疗时，妇女、老人、体质差或有既住病史的患者易患粒细胞缺乏症；所以，虽然缺乏确切证据，但这类患者服用氯氮平时患粒细胞缺乏症的危险性可能更大。 白细胞(WBC)和/或中性粒细胞(ANC)降低 对于治疗任何阶段中 WBC 和/或 ANC 降低的患者，参照表 3 进行检查。另外，对于有流感样和感染症状的患者应特别注意检查。 不再重新给药的患者 如果 WBC 降至 2000/mm3或 ANC 降至 1000 mm/3，应抽取骨髓进行检查，以确定粒细胞生成状态，患者不再重新服用氯氮平治疗。一旦确定具有粒细胞生成功能障碍，应隔离并密切监护。如有感染症状，应进行相应的细菌培养，并使用抗生素治疗。 因粒细胞生成功能障碍而停用氯氮平患者，如果重新给药，在用药后较短时期内仍会发生粒细胞缺乏症。为减少因服用氯氮平引起的骨髓抑制的患者重新用药，应单独建立患者的用药档案（如，不可重复给药数据库）。 重新给药治疗 如果患者的 WBC 未降至 2000/mm3且 ANC 未降至 1000/mm3，可重新服用氯氮平治疗。但是，有关氯氮平治疗登记机构的数据表明，如果在氯氮平初始治疗时发生中度白细胞减少症（3000/mm3＞WBC ≥ 2000/mm3），重新给药治疗时发生粒细胞缺乏症的风险上升为氯氮平治疗总人群的 12 倍。如果无感染症状，WBC 升至 3500/mm3且 ANC 升至 2000/mm3，可重新服用氯氮平治疗。但处方医生应谨慎权衡重新给药治疗对患者的益处和粒细胞缺乏症风险上升的危害。 有关氯氮平治疗登记机构的分析数据表明，重新给药治疗的 1 年内，粒细胞生成功能障碍的风险增加。所以，如表 3 所示，因中度白细胞减少症和/或中度粒细胞减少而中断治疗的患者，如果重新给药，在 1 年内应每周检查 1 次。如果 1 年内的检查结果均符合规定(WBC ≥ 3500 mm3和 ANC ≥ 2000/mm3)，此后的 6 个月可恢复至每 2 周检查 1 次。如果这 6 个月内的检查结果均符合规定(WBC ≥ 3500/mm3和 ANC ≥ 2000/mm3)，此后可恢复至每 4 周检查 1 次。 嗜酸性粒细胞增多 在临床试验中，有 1% 的患者嗜酸性粒细胞增多，但很少出现严重情况。如嗜酸性粒细胞总数升高至 4000/mm3，则停止服用氯氨平，直到嗜酸性粒细胞总数恢复至 3000/mm3。 癫痫发作： 在上市前进行的 1，743 例受试者的临床试验研究中，61 例受试者癫痫发作至少 1 次(发生率约为 3.5%)。基于该项试验，服用氯氯平 1 年的癫痫累积发生率大约为 5%，其发生率与剂量相关，剂量越大发生率越高。 有癫痫史或具有易感因素的患者应慎用氯氮平，因氯氨平具有严重的、致癫痫发作的危险性，患者应禁止从事那些因意识突然丧失而对自身或他人造成严重危险性的活动(如操作复杂的机器、驾驶汽车、游泳、登山等)。 心肌炎： 四个国家氯氯平上市后的血液学监测表明：在美国，205，493 例患者中报道 30 例患有心肌炎，17 例死亡（8/2001）；在加拿大，15，600 例患者中报道 7 例患有心肌炎，1 例死亡（4/2001)；在英国 24，108 例患者中报道 30 例患有心肌炎，8 例死亡(8/2001)；在澳大利亚，8，000 例患者中报道 15 例患有心肌炎，5 例死亡(3/1999)，这四个国家心肌炎的年度发病率分别为 5.0/100，000，16.3/100，000，43.2/100，000 和 96.6/100，000 致死率分别为 2.8/100.000，2.3/100，000，11.5/100，000 和 32.2/100，000。 服用抗精神病药患者的心肌炎发病率尚不明确，世界卫生组织(WHO)报告的数据表明：心肌炎每年的患病率为 0.3/100，000 致死率为 0.2/100，000。可见，服用氯氮平患者的心肌炎发生率较普通人群高 17~322 倍，致死率较普通人群高 14~161 倍。 在上述四个国家所报道的 82 例心肌炎患者中，51 例(62%)是在氯氮平治疗的第 1 个月内发生的：25 例(31%)是在治疗第 1 个月以后发生的；6 例(7%)尚不清楚。治疗心肌炎的平均疗程为 3 周。5 例患者再次服用氯氮平后，3 例复发心肌炎。在 82 例心肌炎患者中，31(38%)例死亡，25 例死亡病例的尸检表明死因为心肌炎。这些数据也表明，致死性心肌炎的发病率在治疗的第 1 个月内最高。 服用氯氮平后，患者如出现不明原因的疲劳、呼吸困难、呼吸急促、发热、胸痛、心悸或其他心力衰竭的症状，或心电图 ST-T 波异常或心律不齐，可怀疑患有心肌炎。但尚不明确嗜酸性粒细胞增多是否意味着心肌炎的发生。应用氯氮平后心动过速也是心肌炎发生的一种表现，因此，在氯氮平治疗的第 1 个月，心过速的监测与心肌炎其他症状的检测一样重要。 一旦怀疑发生心肌炎，应立即停药，且因氯氮平引起心肌炎的患者不能再次服用氯氮平。 其他心血管和呼吸系统的不良反应： 氯氮平治疗中会出现伴有或不伴有晕厥的体位性低血压，并可对某些患者具有持续性的危害，在少数情况下(发生率大约为 1/3，000）可发生严重虚脱，伴有呼吸和/或心脏骤停。体位性低血压多发生在从起始剂量快速加大剂量的过程中，也可在服用首剂量时发生，据报道，1 例病例服用 12.5 mg 的起始剂量即出现了虚脱和呼吸骤停。对服用氯氮平有短期间隔(如 2 天或 2 天以上）的患者，再次服药时建议从 12.5 mg 开始，一天 1 次或 2 次（见用法用量）。 服用苯二氨卓类药物进行初始治疗的患者，有时可出现虚脱/呼吸骤停/心脏骤停；服用其他抗精神病药或服用氯氨平时，也可出现类似情况。虽然氯氮平与苯二氨卓类药物或其他抗精神病药是否存在相互作用还不流楚，但当患者服用苯二氮卓类药物或其他精神病药是否存在相互作用还不清楚，但当患者服用苯二氮卓类药物或其他精神病药时应慎用氯氮平。 服用氯氮平后，大约 25% 的患者可出现持续性心动过速，脉搏平均增加 10-15bpm。持续性心动过速并不仅仅是低血压的反射性反应，它在各种体位时都可检测到。心动过速和低血压都可给心功能不全者带来严重风险性。与其他抗精神病药相似，氯氮平可引起少数患者 ECG 复极化异常，包括 S-T 段抑制、变平或 T 波倒置，停药后可恢复。这种变化的临床意义尚不明确。 但氯氮平临床试验表明，有患者可出现心血管事件，包括缺血性变化，心肌梗死、心律失常和猝死。另外，上市后的临床观察中还报告有充血性心力衰竭、心包炎、心包积液。由于原有的心脏疾病和其他可能存在的致病因素，使这些疾病的直接致病因素很难确定，在使用或未使用抗精神病药治疗的精神分裂患者中，极少有猝死的报道，其与抗精神病药使用之间的关系也不明确。 对有心血管疾病和/或肺部疾病的患者要慎用氯氮平，推荐逐渐增加剂量并严密观察。 抗精神病药恶性综合征 抗精神药恶性综合征(NMS)是一种复杂的、可致生命危险的病，可由抗精神病药所致。临床表现为：高热、肌肉强直、精神状态改变和自律神经失调(脉率不齐或血压不稳、心动过速、出汗、心律失常）。 抗精神病药恶性综合征的诊断很复杂，要与严重的内科疾病（如肺炎、系统性感染等）和未治疗或未经充分治疗的椎体外系反应（EPS）的症状和体征区分开，另外，也要与中枢抗副交感神经作用的毒性反应、热休克、药源发热和原发性中枢神经系统（CNS）疾病区分开。 抗精神病药恶性综合征的处理包括： 立即停止服用抗精神病药和其他非必药物的治疗； 加强对症治疗和临床监测； 对其他严重并发症进行特殊处理，对不严重的抗精神病药恶性合征是否要进行特殊处理，目前尚未达成共识。 抗精神病药恶性综合征恢复后，如患者仍需抗精神病药治疗，选择药物应谨镇，并应严密监测，以防复发。 据报道，单独应用氯氮平或与锂盐及其他具有 CNS-活性的药物合用时也可导致抗精神病药恶性综合征。 迟发性运动障碍 应用抗精神病药治疗可导致迟发性运动障碍，即一种不可逆、不自主的运动功能障碍，老年人，尤其是老年女性易患，但不能由此明确的制订出对高危人群的用药方案。 很多方面都表明，氯氮平引起的迟发性运动障碍的机制与其他抗精神病药不同，临床表明，氯氮平具有较弱的多巴胺受体阻断作用，临床研究表明它引起某些急性锥体外系症状（如肌张力失常）发生率低，由于一些患者曾服用过其他抗精神病药，而再服用氯氮平后出现了迟发性运动障碍，所以癫痫症状确定，目前，尚未有单独使用氯氮平而引起迟发性运动障碍的报道，但并不能证明氯氮平不会引起迟发性运动障碍。 迟发性运动障碍的危险性和发生率随疗程和累积剂量的增加而增加，而且是不可逆的，但少数病例在使用小剂量、短疗程治疗时，也可发生迟发性运动障碍。 目前，尚无确切的方法治疗迟发性运动障碍，但停药后，症状可部分或全部得到缓解，抗精神病药治疗本身就可抑制（或部分抑制）迟发性运动障碍的症状，从而掩盖了其病程，在迟发性运动障碍的长期病程症状抑制的作用机制尚不明确。 基于上述考虑，在给予氯氮平时，必须使迟发性运动障碍的发生率降低到最小，与其他抗精神病药一样，对氯氮平具有良好疗效的患者，可选择氯氮平作为长期维持治疗药物，对于此类患者，要尽可能用最短的疗程和最低的剂量进行治疗。如需继续治疗则应定期检查，并重新确定治疗方案。 服用氯氯平的患者，如出现迟发性运动障碍的症状和体征，可考虑中断治疗，但是，尽管出现了迟发性运动障碍的症状，某些患者可能仍需要氯氮平治疗。 高血糖和糖尿病 己有应用非典型抗精神病药包括氯氮平治疗的患者发生高血糖症的报道，其中某些患者最终发生酮症酸中毒、高渗昏迷或死亡。由于精神分裂症患者罹患糖尿病的风险增加和普通人群糖尿病的发生率提高，使非典型抗精神病药的服用与血糖异常之间的关系难以评价，因此，服用非抗精神病药和高血糖引起的其他不良反应之间的关系也尚不明确。 但流行病学研究表明，非典型抗精神病药可使高血糖引起的不良反应的发生率和急救处理的风险增加。非典型抗精神病药引起的高血糖精确的风险率评估尚不明确。 确诊为糖尿病的患者：应用非典型抗精神病药治疗时，要定期检测，以防血糖的进一步升高。具有糖尿病易感因素(如肥胖，糖尿病家族史)的患者，在开始治疗和治疗过程中，必须进行空腹血测。 应用非典型抗精神药治疗的患者对高血糖的症状进行检查，如烦渴，多尿、多食和虚弱。一旦发现有这些症状，患者必须进行空腹血糖检测。有些患者在停用非典型抗精神病药治疗后，高血糖症状消失，但是，有些病例在停药后还需进行糖尿病治疗。 一般注意事项 氯氮平具有明显的致粒细胞缺乏症和癫痫发作的危险性，而且在治疗的全过程中均具有高风险性，所以，对于用本品治疗效果不显著的患者，禁止延长疗程。而对于本品有较好疗效且仍续服药的患者，则应定期检查和评价，对于曾因其他药物引起粒细胞缺乏症的患者，应慎用。 心肌病 据报道，氯氮平可引心肌病。一旦发现有心肌病的症状和体征，尤其是劳累性呼吸因难、疲劳、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难和周围组织水肿，则应立即通知临床医师，并做进一步的检查，对确诊的的心肌病患者，应停止服用本品，除非其疗效远大于其危险性。 发热 在应用本品治疗期间，患者可出现短暂的发热，温度升至 38 ℃ ，在治疗的最初 3 周内发生率最高。这种发热具有自限性，可采取中断治疗的措施，有时可伴有 WBC 计数增多或减少。对于发热的患者应密切监测，以防感染或粒细胞缺乏症的发生。另外，高热也应考虑抗精神病药恶性综合征的可能性。曾有不少氯氮平合用锂盐或其他具有中枢神经系统活性的药物导致抗精神病药恶性综合征而引起发热的报道。 肺栓塞： 服用本品的患者如有深静脉血栓形成、急性呼吸困难、胸痛或其他呼吸症状和体征，应考虑发生肺栓塞的可能性，在氯氮平治疗中可观察到深静脉血栓形成。肺栓塞是由氯氮平引起或由患者的特异体质引起尚不明确，但深静脉血栓的形成或呼吸症状的出现，则提示有肺栓塞的发生。 苯丙酮尿症： 苯丙酮尿症的患者应被告知，本品含有苯丙氨酸(阿斯巴甜的一种成份)。 肝炎： 患有肝脏疾病的患者应慎用本品。在服用前肝功正常与否的患者中都曾有过肝炎的报道。在使用本品过程中，一旦发生有恶心、呕吐和/或厌食的症状，应立即检查肝功能。如果检查结果符合肝炎临床表现或有黄疸发生，则停止服药。 抗胆碱作用的毒性： 氯氮平具有较强的抗胆碱作用，所以闭角型青光眼、前列腺肥大患者要慎用。本品可使肠蠕动受到不同程度的损害，表现为便秘、肠梗阻、粪便嵌塞和麻痹性肠梗阻，但极少致死。便秘的治疗首先要保证足够的水分，另外需辅以其他的治疗方法，如使用大量的轻泻药。对于严重的情况可与胃肠道专家进行会诊。 认知和运动功能障碍患者开始服用本品时，其镇静作用可损害患者的心理和/或生理功能，尤其在治疗的前几天。因此建议逐步缓慢的升高剂量，并保证密切监护。 在并发症患者的应用： 氯氮平在伴有其他疾病的患者应用的临床经验有限。但是，有肾脏或心脏疾病的患者应慎用。 在进行全身麻醉病人的应用： 由于氯氮平对 CNS 的作用，拟进行全身麻醉的患者应镇用。对于需进行外科手术的患者，应与麻醉师核实，停止氯氮平治疗。 用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。