节拍化疗的概念在2000年提出，指以肿瘤内增殖的血管内皮细胞为靶点，通过持续应用低毒性剂量的药物而抑制肿瘤血管生成的一种化疗模式。与传统的最大耐受剂量化疗不同，节拍化疗的特征是低剂量、持续应用和短间歇期。节拍化疗是初始系统治疗或维持治疗的潜在选择，多个临床研究证明其在肿瘤治疗中的价值，但对其成功模式、作用机制、联合应用模式及发展前景尚缺乏系统阐述。
１节拍化疗的成功模式
节拍化疗在头颈部肿瘤、乳腺癌、消化道肿瘤、卵巢癌和前列腺癌中的成功应用显示了其应用前景。在欠发达地区，不含西妥昔单抗的化疗方案仍是头颈部鳞状细胞癌的主要姑息治疗手段。Patil等认为口服节拍化疗是头颈部鳞状细胞癌理想的姑息治疗方案。研究发现，口服MCT方案（塞来昔布200mg2次/d＋甲氨蝶呤15mg/ｍ2，1次/周）较静脉单药顺铂（75mg/ｍ２，3周重复）有更长的无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS），且Ⅲ和Ⅳ级不良反应较轻。Masuda等研究了节拍化疗方案PCX（紫杉醇＋环磷酰胺＋卡培他滨）序贯FEC（氟尿嘧啶＋表柔比星＋环磷酰胺）治疗三阴性乳腺癌的疗效。入组40例患者中病理完全缓解（pCR）率47.5％，Ⅲ和Ⅳ级不良反应包括中性粒细胞减少（35％）、白细胞减少（25％）和手足综合征（8％），提示该方案的潜在价值。三阴性乳腺癌不能从内分泌治疗或抗HER2治疗中获益，节拍化疗阻断肿瘤新生血管可能提高这类患者的预后。研究发现，对于已完成术后辅助化疗的三阴性乳腺癌患者，卡培他滨单药节拍化疗（500mg口服2次/d）持续6个月可能有更好的生存获益。
口服节拍化疗方案CE（环磷酰胺50mg/d＋依托泊苷50mg/d第1～5天，3周重复）是一个有效的晚期卵巢癌维持治疗方案，而持续单药口服环磷酰胺（50mg/d）可能成为晚期卵巢癌的解救治疗方案。新近研究发现，对于激素抗拒且多西他赛耐药的转移性前列腺癌患者，口服环磷酰胺（50mg/d第1～14天，150mg/d第15～21天）＋强的松（10mg/d）是安全有效的，20%的患者前列腺特异性抗原下降(prostatespecificantigen，PSA)≥50％，治疗失败时间为3个月。Derosa等临床研究显示，多西他赛联合口服环磷酰胺节拍化疗对于转移性激素抗拒性前列腺癌是一个有效的治疗方案。87例患者中39例的PSA下降≥50%，中位PFS为12.3个月；Ⅲ级不良反应包括中性粒细胞减少（5%）、血小板减少、腹泻和口腔炎（2.5%），中位PFS和OS分别是14.9个月和33.3个月。
消化道肿瘤也从节拍化疗中获益。每周紫杉醇节拍化疗可以使晚期不能手术切除食管癌患者生存获益。Miger等探索了持续低剂量卡培他滨节拍化疗在胃肠肿瘤中的疗效和耐受性。研究发现，卡培他滨节拍化疗（500mg，2次/d）在肿瘤控制率和生命质量等方面均可使患者获益。也有研究显示对于老年晚期胃癌患者，卡培他滨节拍化疗（1000mg/d第1～28天，5周重复）显示了良好的生存获益。DCF方案（多西他赛＋顺铂+氟尿嘧啶）治疗转移性胃癌虽然有效率高但血液学毒性也较大，低剂量多西他赛（60mg/m2，第1天）+顺铂（30mg/m2，第1～2天）＋氟尿嘧啶（2400mg/m2，46h持续静脉滴注）3周方案显示了良好的前景。作为节拍化疗的主要药物，卡培他滨在晚期肝细胞癌和复发性结直肠癌中也显示了较好的疗效。
２节拍化疗的作用机制
节拍化疗最初提出是抗血管生成化疗，通过持续低剂量给药以期降低不良反应。除抗肿瘤血管生成外，节拍化疗还通过刺激抗肿瘤免疫、直接抗肿瘤作用和其他多种机制发挥治疗效应。研究发现，低剂量环磷酰胺节拍化疗可以抑制调节性T细胞（regulatoryTcell，Treg），从而诱导有效的抗肿瘤免疫反应。Doloff和Waxman研究显示，连续6天口服环磷酰胺的节拍化疗可以激活机体的抗肿瘤免疫反应，包括自然杀伤细胞、巨噬细胞和树突状细胞的招募，进而导致肿瘤消退。然而当节拍化疗与血管内皮生长因子受体抑制剂联合应用时，免疫细胞招募和肿瘤消退却被抑制，提示节拍化疗和抗肿瘤血管生成剂联合应用的临床效果尚需认真评估。除了减少Treg，节拍化疗还能诱导树突状细胞成熟刺激免疫。体内外研究证明，卡培他滨节拍治疗可以抑制胃癌细胞的增殖，其抗肿瘤效果并不劣于传统剂量化疗。其他机制包括减少耐药、减少肿瘤样干细胞数量和调节肿瘤微环境等。
３节拍化疗的联合应用
节拍化疗联合抗血管生成靶向药物、内分泌治疗药物、特异性免疫药物或分子靶向药物可以增强疗效。Srivastava等研究显示抗血管生成素（anti-an-giopoietin2，）联合低剂量节拍化疗可能是一个有希望的术后辅助治疗方案。Ang2抗体可以抑制转移巢中内皮细胞的炎症和血管生成反应、减少的内皮细胞黏附因子和化学因子抑制巨噬细胞的招募，而低剂量节拍化疗可抑制促肿瘤形成的骨髓来源髓性细胞的招募，从而发挥抗肿瘤治疗效应。
XELBEVOCT研究显示，贝伐珠单抗（5mg/kg，2周重复）+卡培他滨（2000mg/d）+奥曲肽（20mg/月）联合应用9个月对于转移性中高分化内分泌肿瘤有效。入组45例患者中8例部分缓解，整体PFS为14.9个月。Bazzola等评估了LCS方案（来曲唑+环磷酰胺+索拉非尼）治疗雌激素受体阳性乳腺癌的疗效。研究发现，LCS方案在肿瘤反应和肿瘤标志物调节等方面均显示了较好的效果。环磷酰胺节拍化疗联合α干扰素对于转移性肾透明细胞癌显示了良好的疗效。30例可评估疗效的患者中临床受益率为40%；OS为13.2个月。索拉非尼（400mg口服2次/d）联合小剂量替莫唑胺（40ｍg/ｍ２，1次/d）是复发性脑胶质瘤安全有效的治疗方案。联合治疗疗效的增加可能是治疗策略由消灭向靶向、控制、调变和重构的转变。
４结语
在过去的10年里，节拍化疗已成为一个非常有潜力的治疗策略。计算机支持的数学模型可以帮助节拍化疗的实施。维持治疗最经典的模式是节拍化疗。研究发现，这种低成本、易耐受且方便使用的治疗模式更易在低收入国家实施，现已成为晚期或抵抗性肿瘤一种有效的治疗策略。但是，对于节拍化疗的准确评估尚缺乏大样本的对照研究，其与靶向药物等联合应用的效果也待证实。
特别是，当肿瘤治疗进入精准治疗时代，节拍化疗如何实现精准治疗尚待探索。有效药物浓度的暴露时间远比根据体表面积或体重计算出的剂量重要，而节拍化疗也应该看作是一种新的治疗策略而非便宜的解救方法。几个化疗药物已经用于节拍化疗策略，包括长春瑞滨、环磷酰胺、卡培他滨、甲氨蝶呤、贝伐珠单抗、依托泊苷、吉西他滨、索拉非尼、依维莫司和替莫唑胺等。然而，节拍化疗的准确作用机制、最佳剂量和时间等尚待深入研究。
