磷酸氟达拉滨片的药代动力学如何？

使用药物的时候总是要注意各个方面的问题，那么，磷酸氟达拉滨片的药代动力学如何？

磷酸氟达拉滨片的药代动力学：

虽然2F－ara－ATP作用机制仍然不清楚，推测其对于DNA.RNA和蛋白质合成的作用可抑制DNA的合成从而抑制细胞的生长。另外，体外研究表明，CLL细胞接触2F－ara－A可触发DNA断裂和凋亡的细胞死亡特征。

本品尚缺乏在中国人体药代研究资料。

氟达拉滨（2F－ara－A）血浆和尿液药代动力学

迄今已对静脉快速推注、短时间输注及继之连续静脉输注和口服磷酸氟达拉滨（2F－ara－AMP）后氟达拉滨（2F－ara－A）的药代动力学进行了研究。2F－ara－A在CLL和Lg－NHL患者中显示出相似的药代动力学特点。

在肿瘤患者中，没有发现2F－ara－A药代动力学和治疗疗效之间存在明确的相关性。出现的中性白细胞减少症和红细胞压积改变提示，磷酸氟达拉滨抑制造血的细胞毒性呈剂量依赖性。

·分布和代谢

2F－ara－AMP是氟达拉滨（2F－ara－A）的水溶性前体药物，在人体内可以被快速定量地脱磷酸化为核苷酸2F－ara－A。另外一种代谢产物2F－ara－次黄嘌呤是调察到的狗的主要代谢产物，而在人体中仅仅观测到微量。

通过2F－ara－A药代动力学研究之间的比较得出，2F－ara－A平均血浆总清除率（CL）是79ml/min/m[sup]2[/sup]（2.2ml/min/kg），平均分布容积（Vss）是83l/m[sup]2[/sup]（2.4l/kg），个体间的数据差异很大。静脉注射以及口服磷酸氟达拉滨后，2F－ara－A血浆浓度和血浆浓度时间曲线下面积（AUC）增加均与药物剂量呈线性关系，而半衰期、血浆清除率和分布容积保持不变，尽管药物剂量呈线性关系。

口服磷酸福达拉滨后，2F－ara－A血浆浓度在用药后1-2小时出现，可大约达到静脉用药时输注末血药浓度的20-30%。在单次或重复用药后2F－ara－A的平均系统生物利用度为50-65%，且在服用溶液或速释片后相似。在口服2F－ara－AMP并同时进食，可以观察到系统生物利用度（AUC）轻度升高（[10%），2F－ara－A血浆峰浓度（Cmax）轻度下降，且Cmax延时出现；终末半衰期未受影响。

·清除

2F－ara－A主要靠肾脏排出，静脉注射剂量的40－60%通过尿液排出。在实验室动物中用[sup]3[/sup]H－2F－ara－AMP进行的药物总出入量实验发现，从尿液中可以完全回收放射性标记物。

·患者特点

肾功能不全的患者出现总清除率下降，说明需要减少药物的剂量。人体血浆蛋白的体外研究显示，2F－ara－A没有显著的蛋白结合倾向。

哺乳

对大鼠静脉给药后获得的临床前数据证实磷酸氟达拉滨和/或其代谢产物可从母体血液转移至乳汁中。在一项围产/产后期发育毒性研究中，对孕晚期和哺乳期大鼠分别按1mg/kg/日、10mg/kg/日和40mg/kg/日静脉给予磷酸氟达拉滨。在产后第4天，高剂量组所产幼仔出现体重增加缓慢、发育能力减弱以及骨骼成熟延迟。但是，给药期也涵盖了产前发育晚期，应当对此加以考虑。（见“孕妇及哺乳期妇女用药”部分）。

三磷酸氟达拉滨细胞内药代动力学

2F－ara－A能被主动转运到白血病细胞内，在细胞内它首先被再磷酸化为单磷酸盐，随后是双磷酸盐和三磷酸盐。三磷酸盐2F－ara－ATP是细胞内主要的代谢产物，也是目前已知的唯一有细胞毒作用的代谢产物。CLL患者白血病淋巴细胞中的2F－ara－ATP浓度达峰中位时间是4小时，峰浓度差异显著，中位值约为20μM。白血病细胞内的2F－ara－ATP水平远高于血浆中2F－ara－A的峰值，这表明药物在靶位点蓄积。白血病淋巴细胞体外培养实验显示，细胞外的2F－ara－A暴露（包括2F－ara－A的浓度和培养时间）与细胞内2F－ara－ATP的浓缩呈线性关系。2F－ara－ATP从靶细胞清除的中位半衰期是15和23小时。

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（实习编辑：王博英）