地氯雷他定干混悬剂的药理毒理是怎么样的？

使用药物的时候总是要注意各个方面的问题，那么，地氯雷他定干混悬剂的药理毒理是怎么样的？

地氯雷他定干混悬剂的药理毒理：药理作用：本品为非镇静性的长效三环类抗组胺药，为氯雷他定的活性代谢物，可通过选择性地拮抗外周H1受体，缓解季节性过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。另外，体外研究结果表明，本品可抑制组胺从人肥大细胞释放。动物研究提示，本品不易通过血脑屏障。

毒理研究：急性毒性：本品经口给药剂量达250mg/kg时出现死亡(按AUC计算，地氯雷他定及其代谢产物的暴露量约为临床推荐日口服剂量的120倍)，小鼠经口给药LD50为353mg/kg(按体表面积计算，地氯雷他定约为临床推荐剂量的290倍)。猴经口给药剂量达250mg／kg(按体表面积计算，地氯雷他定约为临床推荐剂量的810倍)时，未出现死亡。

遗传毒性：在回复突变试验(沙门氏菌/大肠杆菌哺乳动物微粒体细菌基因突变试验)和染色体畸变试验(人外周血淋巴细胞诱裂性试验和小鼠骨髓微核试验)中，未见本品有潜在的遗传毒性。

生殖毒性：本品经口给药剂量达24mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的130倍)时，对雌性大鼠生育力无影响；经口给药剂量达12mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂最下AUC45倍)时，出现雌鼠受孕率下降、雄鼠精子数减少、精子活力降低和睾丸组织学改变，表明雄性大鼠生育力降低；经口给药剂量为3mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的8倍)时，对大鼠生育力无影响。

大鼠和家兔经口给予本品，剂量分别达48和60mg/kg/日(地氯雷他定达到及其代谢物的暴露量分别约为临床日推荐口服剂量下AUC的210和230倍)时，未见致畸作用。雌性大鼠给药剂量为24mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的120倍)时，可见植入前丢失率增加、植入数和胚胎数减少；给药剂量为9mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的50倍)或以上时，可见仔鼠体重减轻和翻正反射减慢；给药剂量为3mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的7倍)时，本品对仔鼠发育无影响。

致癌性：通过氯雷他定的研究对本品的潜在致癌性进行了评估。小鼠和大鼠分别连续经口给予氯雷他定18个月和2年，雄性小鼠给药剂量达40mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的3倍)时，肝细胞瘤(包括腺瘤和癌)的发生率明显高于对照组。雄性大鼠给药剂量为10mg/kg/日，雌性和雄性大鼠给药剂量为25mg/kg/日(地氯雷他定及其代谢物的暴露量约为临床日推荐口服剂量下AUC的7和30倍)时，肝细胞瘤发生率显著升高。以上发现与地氯雷他定长期给药的临床相关性尚不明确。

未针对地氯雷他定对儿童的有效性进行单独的临床试验。两项儿科临床试验对其安全性进行了评价。接受抗组胺治疗的1个月～11岁患儿，每日剂量1.25mg(1～5岁患儿)或2.5mg(6～11岁患儿)，通过临床检查、生命体征和ECG检查(包括QT间期)，证明其耐受性良好。给予推荐剂量时，儿科和成人群体的地氯雷他定血浆浓度是可比的(见药代动力学)。

成人患者和患儿的季节性过敏性鼻炎(SAP)/慢性特发性荨麻疹(CIU)病程和地氯雷他定药理药代特点是相似的，因此地氯雷他定对成人群体的疗效可以外推到儿童群体。

在地氯雷他定20毫克/日×14日的多剂量临床研究中，未发现有统计学或临床相关意义的心血管作用。在临床药理学试验中，服用地氯雷他定45毫克/日(临床剂量的9倍)×10日。未见QTc间期延长。

地氯雷他定不易透过中枢神经系统。在推荐剂量5毫克/日下，嗜睡反应发生率与安慰剂相似。临床试验中，即使在7.5毫克/日的剂量下，地氯雷他定也不会影响智力操作技能。单剂量服用地氯雷他定5mg对飞行能力的标准量度，包括嗜睡的加剧或有关飞行的任务无影响。

临床药理学试验中，地氯雷他定与酒同服并不增加酒精所引起的行为能力的损害和嗜睡。无论是单独服用还是与酒同服，地氯雷他定组和安慰剂组在精神运动试验方面均无显著差别。

对于过敏性鼻炎成人和青少年患者，本品可有效缓解过敏性鼻炎的症状，如打喷嚏、流涕和鼻痒；鼻粘膜充血/鼻塞；眼痒、流泪和充血；腭痒。本品可在24小时内有效地控制以上症状。

在两项为期4周的对季节性过敏性鼻炎并发哮喘患者进行的临床试验中，地氯雷他定能有效缓解季节性过敏性鼻炎的症状(流涕、鼻塞、鼻痒及打喷嚏；眼痒及烧灼感；流泪；充血；腭痒及耳痒)及哮喘的症状(咳嗽、喘鸣及呼吸困难)，并能减少β受体激动剂的用量。地氯雷他定组和安慰剂组的第一秒用力呼气量(FEVI)均未改变。

在对慢性特发性荨麻疹成人和青少年患者进行的临床试验中，服用本品1天后即可缓解瘙痒并减少荨麻疹的数量及大小。在各项研究中，地氯雷他定在24小时的服药间隔内能够维持疗效。服用地氯雷他定能够减少嗜睡对日间生活的影响，提高患者睡眠及日常生活的质量。

对过敏性鼻-结膜炎患者的问卷调查表明，地氯雷他定能够有效缓解季节性过敏性鼻炎患者的病情，能够显著改善症状所造成的日常不便。

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（实习编辑：李建雄）