文迪雅的毒理研究是什么？

文迪雅（马来酸罗格列酮片）是英国葛兰素史克公司旗下畅销全球的糖尿病口服药，其化学通用名称为马来酸罗格列酮片，有效化学成份为马来酸罗格列酮，属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体g(PPARg)的激动剂，通过提高胰岛素敏感性而控制血糖水平，用于治疗2型糖尿病。

动物毒性 ：本品小鼠、大鼠、犬给药剂量分别为3 mg/kg/日、5 mg/kg/日和2 mg/kg/日(其药时曲线下面积-AUC约分别相当于人临床最大推荐日剂量的药时曲线下面积-AUC的5、22和2倍)时，均发现心脏重量增加，形态学检查可见心室肥大，这可能与血容量增加导致心脏负荷加大有关。

遗传毒性 ：体外细菌基因致突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验、体内、外大鼠程序外DNA合成试验(UDS)结果均为阴性。小鼠淋巴瘤体外试验中，在代谢活化条件下可见突变率有轻度增加(约2倍)。

生殖毒性 ：本品剂量达40 mg/kg/日(约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的约116倍)，对雄性大鼠交配和生育力无影响。本品可改变雌性大鼠的动情周期(剂量2 mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20倍)，降低雌性大鼠的生育力(40 mg/kg/日，约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的200倍)，并伴血中的孕激素和雌激素水平降低。在0.2 mg/kg/日(约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3倍)剂量下，未见到上述改变。本品剂量为0.6和4.6 mg/kg/日(约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3和15倍)，可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，继而使黄体激素水平和黄体期孕酮水平下降，并出现闭经，这可能与本品直接控制卵巢甾体激素的生成有关。大鼠怀孕早期给予本品，对着床或胚胎无影响，但在妊娠中、晚期给予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长延滞。大鼠和家兔给药剂量分别达3 mg/kg/日和100 mg/kg/日(分别约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20和75倍)时，未见致畸作用。大鼠给药3 mg/kg/日时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给药可引起窝仔减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但生长迟缓可于青春期后恢复。本品对大鼠、家兔胎盘、胚胎/胎仔和仔代的无影响剂量分别为0.2 mg/kg/日、15 mg/kg/日，约为人日服最大推荐剂量下AUC的4倍。尚无充分和严格对照的在孕妇中进行的临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用本品。大鼠乳汁中检测到了本品的相关物质，但本品是否经人乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物可经人乳汁分泌，故哺乳妇女不宜使用本品。现有资料明显提示，妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天性畸形的发生率、新生儿的发病率和死亡率，为此大多数专家建议在妊娠期单用胰岛素，以尽可能维持正常的血糖水平。

致癌性 ：小鼠掺食给予本品2年，剂量为0.4、1.5和6 mg/kg/日(高剂量约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的12倍)，未见致癌作用，但在1.5 mg/kg/日(约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的2倍)以上剂量，可引起脂肪组织增生。大鼠经口给予本品2年，剂量为0.05、0.3和2 mg/kg/日[高剂量分别约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的10倍 (雄性)和20倍(雌性)]，在0.3 mg/kg/日(约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的2倍)和更高剂量下，可明显增加大鼠良性脂肪组织瘤的发生率。

上述两种动物的增生反应考虑与本品对脂肪组织过度而持久的药理作用有关。

（责任编辑 ：石颖欣）