脂肪肝与糖尿病有什么关联？
非酒精性脂肪肝(NAFLD)和2型糖尿病(T2DM)的患病率近年来均显著升高。流行病学研究显示，我国糖尿病患病率达11.6%，糖尿病前期的患病率高达50.1%[1]；NAFLD患病率在中国大陆达20.9%[2]，在中国香港地区更高达42%[3]。T2DM与NAFLD之间关系密切，相互影响。本文将从流行病学、发病机制及临床管理策略方面，梳理二者的关系，为临床制定综合性干预策略提供思路。
一、NAFLD与T2DM互为危险因素的证据
NAFLD是指除外过量饮酒和其他明确损肝因素的肝细胞内脂肪沉积，包括从单纯肝脏脂肪变到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，以致部分患者发展为肝硬化甚至演变为肝细胞癌。在NAFLD患者中T2DM患病率约为70%，T2DM发生风险较正常人升高2.5倍[4]。在空腹血糖<7mmol/L的NAFLD患者中仍有超过30%的患者行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后被诊断为葡萄糖耐量受损(IGT)或糖尿病[5]。此外，NAFLD还可增加糖尿病并发症的罹患风险。同样，NAFLD也是T2DM患者发生慢性肾脏疾病和视网膜病变的危险因素[6]。
反过来，糖尿病也增加NAFLD的患病风险。在T2DM患者中应用超声波检查定义的NAFLD的患病率高达70%[4]。在重度肥胖的T2DM患者中，超过60%存在肝活检证实的中重度脂肪肝[7]。即使是糖尿病前期也与NAFLD患病率升高相关。一项纳入99969名受试者的大型队列研究显示，即使糖化血红蛋白(HbA1c)水平未达糖尿病的诊断标准，NAFLD的患病风险仍然随HbA1c的轻度上升而显著升高[8]。与HbA1C≤4.9%组相比，HbA1c5%～5.4%、5.5%～5.9%、6.0%～6.4%组患病风险均显著升高(OR＝1.44、2.62、7.18)[8]。此外，糖尿病亦可促进NAFLD的进展。糖尿病是NAFLD纤维化程度加重的危险因素，即使在IGT患者中，OGTT2h血糖水平也与NAFLD纤维化程度呈正相关[9]。
二、NAFLD与T2DM之间在发生机制上的联系
NAFLD与T2DM共享相似的发病机制，并且存在相互促进的恶性循环关系。
1．共有的发病机制：
近年来，NAFLD的发病机制已从经典的"二次打击"学说演变为"多次打击"学说。其中，胰岛素抵抗被公认为"首次打击"并贯穿于NAFLD发生发展的全过程。在此基础上，由氧化应激、线粒体功能失调、炎症因子等多重打击共同作用，诱导肝细胞炎症、坏死乃至纤维化。众所周知，胰岛素抵抗在T2DM的发病机制中也具有重要作用，氧化应激、炎症反应等因素则可进一步促进胰岛β细胞功能的衰退及糖尿病并发症的发生和进展。
近期研究表明，胰高血糖素样肽1(GLP–1)作用缺陷可能也是T2DM与NAFLD共有的致病因素。GLP–1由肠道L细胞在食物刺激后分泌，可促进胰岛β细胞葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，抑制α细胞胰高血糖素分泌，抑制肝糖输出，在血糖稳态调节中扮演重要角色。T2DM中存在GLP–1作用缺陷，GLP–1类药物已成功应用于T2DM的治疗。最新研究发现，NAFLD患者可能同样存在原发性的GLP–1作用缺陷。在非糖尿病的NAFLD患者中，OGTT负荷后循环中活性GLP–1水平显著低于健康对照[10]。降解GLP–1的二肽基肽酶–4(DPP–4)在NAFLD患者中变得更为活跃[11]。此外，在NASH患者的肝细胞和体外棕榈酸孵育的肝细胞中，GLP–1受体表达均可见显著降低[12,13]。GLP–1类药物能够改善NAFLD患者或动物模型的肝脏指标，并且该效应部分独立于此类药物的减重作用[14]。上述结果提示，与T2DM相似，NAFLD也存在GLP–1作用缺陷，该缺陷可能在NAFLD的发生发展中具有重要作用。
2．糖代谢紊乱对肝脏结构和功能异常的影响：
血糖升高可直接增加肝细胞内的脂肪合成、抑制脂肪酸β氧化，并且激活肝脏星状细胞，促进肝纤维化相关蛋白的表达[15]。T2DM存在胰岛素抵抗的同时也意味着相对的胰岛素分泌不足，而胰岛素相对不足可促进NAFLD的进展。一项研究予C57BL/6小鼠高脂喂养诱导胰岛素抵抗，形成NASH模型，再予小剂量链脲菌素造成胰岛β细胞功能障碍以模仿T2DM的发病。结果显示，T2DM的出现可造成肝细胞内脂质沉积和细胞炎症的进一步加重，并且诱导肝纤维化形成，而使用胰岛素治疗则可抑制这些指标的恶化。上述结果提示，在高脂饮食和胰岛素抵抗的背景下，糖尿病的出现进一步促进了NASH的进展[16]。此外，糖基化终产物也能够直接诱导氧化应激，激活肝星状细胞，加重肝纤维化程度[17]。
3．肝脏结构和功能异常对糖代谢紊乱的影响：
肝脏是胰岛素作用的重要靶器官。胰岛素通过肝脏胰岛素受体和受体后信号通路促进葡萄糖代谢、抑制肝糖输出，从而降低血糖。肝脏胰岛素抵抗会加速全身的胰岛素抵抗，加重胰岛β细胞负担和胰岛β细胞功能衰退，进而促进T2DM的发生和发展。因此，任何原因所致的慢性肝脏疾病包括NAFLD，均伴有糖代谢异常发生率的升高。此外，NAFLD患者亦可存在胰岛素分泌功能障碍。循环中游离脂肪酸(FFA)水平升高对胰岛β细胞具有脂毒性效应，能够直接抑制β细胞的胰岛素分泌功能，药物干预降低FFA后可逆转这种损伤效应[18]。
