纤维化与糖尿病肾病
既往认为在糖尿病肾病(DN)进展为终末期肾病(ESRD)的过程中，最重要的病理生理变化是不可逆的肾小球纤维化及瘢痕形成。随着研究的深入，肾小管病变，尤其是肾小管和肾间质的纤维化，在DN进展中同样起到了重要的作用。尽管DN的病理分型种类繁多，但从早期的肾小球基底膜弥漫增厚到晚期的肾小球硬化或肾小管萎缩，纤维化程度始终是DN进展的重要标志。
DN的发病机制包括慢性炎症、代谢紊乱、血流动力学异常等多种学说。相比代谢紊乱和血流动力学异常学说，慢性炎症学说似乎更能阐明DN进展过程中肾脏从功能到结构的一系列变化。纤维化作为慢性炎症的一种重要表现形式，在一定程度上决定着DN的病理学分型。肾小球和肾小管纤维化的组织学表现类似，均以细胞外基质（如I、Ⅲ、Ⅳ型胶原蛋白以及纤连蛋白、层连蛋白）积聚和肾间质成纤维细胞增生为主要特征。免疫细胞作为炎症过程的主要执行者，在DN纤维化过程中同样起重要作用。
一、肾小球纤维化
高血糖是DN发生的根本原因，多项大型临床研究均证实严格控制血糖可使糖尿病患者的肾脏获益。然而，单纯的血糖控制难以完全阻止糖尿病患者慢性肾病(CKD)的进展，高血糖与肾小球纤维化之间似乎并非简单的因果关系。传统观点认为，暴露在高糖环境下的肾小球细胞会通过糖基化终末产物(AGEs)和活性氧簇(ROS)激活一系列信号通路，最终触发由转化生长因子β1(TCF-β31)所介导的肾小球纤维化。尽管有证据表明单纯的足细胞缺失可导致肾小球硬化，然而肾小球内皮细胞、足细胞和系膜细胞并非炎症细胞，其纤维化过程受到多种因素调控，单纯高血糖并不能完全解释肾小球纤维化。
肾小球纤维化过程主要由成纤维细胞介导。生理情况下，肾小球的成纤维细胞含量较低，且保持处于静止状态。肾小球的成纤维细胞是由肾小球系膜细胞和骨髓来源祖细胞(BMDP)分化而来的肌成纤维细胞(myofibroblast)，常在高血糖和血流动力学紊乱时产生。肌成纤维细胞在超微结构和生理功能方面兼有平滑肌细胞和成纤维细胞的特征，α一平滑肌肌动蛋白（α-SMA）是肌成纤维细胞特异的标志蛋白。肾小球系膜细胞的主要功能是为肾小球毛细血管网提供结构性支撑，同时抵抗超滤所带来的肾小球液体高压。在糖尿病患者中，代偿性肥大的系膜细胞常会分化形成肌成纤维细胞，分泌过多的细胞外基质（如I型胶原纤维、纤连蛋白），引起肾小球基底膜增厚和肾小球毛细血管阻塞，诱发肾小球硬化。肾小球的肌成纤维细胞的另一来源为BMDP，研究表明其对肾脏纤维化的贡献率在10%-40%。有关BMDP在DN中的研究甚少，其在DN肾小球纤维化中的作用机制尚待更多研究。
近年来，肾小球细胞分化及纤维化相关信号通路受到越来越多的关注。Lecru等发现大麻素受体I(CBI)通路在肾脏纤维化过程中起到了主要作用：DN患者肾脏组织CBI表达增加，而CBI主要在肾脏肌成纤维细胞中高表达；利用CBI基因敲除或药物干预（利莫那班）阻断CBI通路后，肾脏肌成纤维细胞TGF-β1受到明显抑制，肾脏纤维化水平显著降低。CBI介导的高糖相关肾小球系膜细胞纤维化可能还与Ras、细胞外调节蛋白激酶(ERK)以及过氧化物酶体增殖物激活受体γ2（PPAR-γ2）通路有关。另有研究表明整合素β1和二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）的相互作用调节内皮细胞信号转导通路，引起肾小球内皮细胞向系膜细胞的表型转换；沉默整合素β1和DPP-4后，TGF-β受体异质二聚体形成和smad3磷酸化水平显著受抑制；DPP-4抑制剂可显著改善肾脏纤维化。此外，NADPH氧化酶4(NOX4)可能通过延胡索酸水化酶(FH)介导肾小球纤维化过程。参与肾小球纤维化的蛋白众多，作用复杂，以肾小球纤维化为靶点的治疗策略具有广阔前景。
二、肾小管和肾间质的纤维化
尽管肾小球病变在DN发病机制处于中心地位，但越来越多的证据表明，肾小管和肾间质病变独立于肾小球。前瞻性研究表明，肾小管标志物与糖尿病患者预估肾小球滤过率（eGFR)的下降密切相关。2010年美国肾脏病理学会发布的DN病理分型标准针对DN肾小管间质病变制定了评分标准，凸显了肾小管和肾间质纤维化的意义。
DN患者肾小管的变化包括了增生、肥大和衰老三个阶段。由TGF-β介导的纤维化过程贯穿于肾小管的三阶段变化，引起肾脏增大、肾小管过度重吸收和肾小球高滤过，最终导致肾小管功能衰竭。与肾小球纤维化类似，肾小管和肾间质的肌成纤维细胞主要由肾小管上皮细胞和BMDP分化而来，其介导的纤维化过程在肾小管和肾间质纤维化中起主要作用。肾小管上皮细胞转化为肌成纤维细胞的过程主要包括上皮细胞间失去黏附性、重新表达α-SMA、基底膜破坏、炎症细胞的迁移和浸润，该过程受到TGF-β、基质金属蛋白酶（MMP)、纤维母细胞特异蛋白I(FSPI)等多种分子的调控。由BMDP分化而来的肌成纤维细胞可能同时参与了肾小球、肾小管和肾间质的纤维化，其招募、分化及纤维化调控是DN研究的一个热点。
调节肾小管和肾间质纤维化的分子机制亦未得到完全阐明。近期研究表明高糖可诱导心肌相关转录因子A(MRTF-A)表达增加；MRTF-A基因敲除小鼠肾小管及肾间质的纤维化水平显著降低；进一步研究表明MRTF-A可通过招募数种蛋白进而影响组蛋白H3K18/K27乙酰化、组蛋白H3K4甲基化，进而以此种表观遗传学的方式调节DN纤维化过程。此外，microRNAs（如miR-433、miR-29a）对肾小管和肾间质纤维化的调节作用亦是当前的一个研究热点。由于肾小管及肾间质病变在2010年的国际DN病理分型标准中得以公认，今后围绕肾小管、肾间质纤维化寻找DN干预靶点将成为未来DN研究的重要方向之一。
