甲状腺结节已成为世界范围内的常见病。我们既往的研究显示，中国人群中20岁以上成人的甲状腺结节患病率高达15.6%，40岁以上人群则高达28.7%[1,2]。儿童甲状腺结节的患病率低于成人，6至18岁的儿童青少年甲状腺结节患病率为10.59%[3]。其中，大部分甲状腺结节为良性。但理论上，所有未经手术确诊的"良性"结节都存在恶性风险，故一旦发现结节后都应进行良恶性评估。2012年国内《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》建议，除了评估病史和体格检查外，所有甲状腺结节患者均应检测血清促甲状腺激素(TSH)水平，并常规接受颈部超声检查[4]。另外，术前评估甲状腺结节良恶性时，细针穿刺抽吸活检(FNAB)是敏感度和特异度最高的方法。迄今为止，测定血清TSH、颈部超声及超声引导下FNAB仍是甲状腺结节性质评估的基石，亦受到美国甲状腺学会(ATA)最新《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌管理指南》(简称ATA2015指南)的推荐[5]。
超声通过识别甲状腺结节及颈部的超声征象，来间接判断结节的性质。结节的部分超声征象被证实与甲状腺癌相关，如实性、低回声结节，结节形态和边缘不规则、晕圈缺如，微小钙化、针尖样弥散分布或簇状分布的钙化，结节纵横径之比大于1。尽管既往认为结节内血供丰富可能与甲状腺癌一定相关性[4]，尤其是可能与滤泡性甲状腺癌更有相关性，但鉴于对包括98%的甲状腺乳头状癌进行多变量logistic回归分析研究未发现结节内血流信号丰富是甲状腺癌的独立预测指标，故ATA2015年指南仍不推荐将结节内血流做为甲状腺癌的独立预测超声特征[5]。事实上，任何一个超声征象诊断甲状腺癌的灵敏度与特异度都难以同时达到90%以上。综合文献来看，低回声与实性的诊断灵敏度较高(分别为81%、86%)，但特异度较低(分别为53%、18%)，而结节微钙化、边缘不清和纵横比大于1的特异度尚可(分别为89%、79%、92%)，但灵敏度较低(分别为44%、55%、48%)。基于此，有效组合上述超声特征所形成的超声模型，可能更有效地鉴定结节性质。甲状腺影像报告和数据系统(TI-RADS)便是基于结节超声征象的基础上建立的一个模型。2014年，一份对1996年至2003年相关研究的系统回顾显示，TI-RADS诊断恶性结节的汇总敏感度和特异度分别为75%、69%[6]。2015年，国内一项最新的研究对2921例患者3980个甲状腺结节通过术前TI-RADS评估和术后病理进行对照，结果发现，TI-RADS的灵敏度与特异度分别达到97%和90%[7]。这说明，TI-RADS对临床具有良好的指导性。但由于该报告系统存在多个版本，不同观察者之间变异也较大，且它对囊性变的结节指导不够明确，其中部分分类恶性风险变异较大，故未受到ATA在2009年与2015年关于甲状腺结节指南的推荐[5,8]。
ATA2015指南中，根据上述超声特征建立了一个新的结节超声评估模型。在该模型中，甲状腺结节从超声特征可以被分为恶性风险从高到低的5组类型。由于实性和低回声具有最佳灵敏度，即二者联合后将优先、简便、最大程度检出可能恶性的结节，故实性低回声结节或混合性结节伴实性低回声部分，一旦具有边界不清、微钙化、纵横比大于1、环形钙化、有软组织外侵、腺外侵犯等一个或多个特征，其恶性风险高达70%～90%以上，属于高度可疑组。边界清楚的实性低回声结节为中度可疑组，等或高回声的实性结节、或存在实性部分偏离中心而贴附一侧囊壁的部分囊性变结节，如无上述恶性征象则为低度可疑组，而海绵状结构、部分囊性变的结节为极低度可疑组。只有纯囊性(无实性部分)被认为良性，其恶性风险小于1%。值得注意的是，囊实性结节恶性风险较低，但如实性部分与囊壁成锐角而非钝角且存在微钙化时，恶性风险增高[9]。从这一模型可以发现，实性或混合性结节在超声模型上并非良性类型，仍然存在程度不同的恶性风险。
FNAB是评估结节时较好的鉴定手段。哪些类型的结节需要进行FNAB，各指南未完全统一。国内的指南一般推荐直径大于1cm的结节均可以考虑FNAB，除非是"热结节"、纯囊性或超声已高度怀疑恶性的结节；而直径小于1cm的结节，一般不推荐行FNAB，除非存在恶性风险，其中包括存在超声恶性征象，如实性低回声结节，结节内血供丰富(TSH正常情况下)，结节形态和边缘不规则、晕圈缺如，微小钙化、针尖样弥散分布或簇状分布的钙化，或伴有颈部淋巴结超声影像异常(如淋巴结呈圆形、边界不规则或模糊、内部回声不均、内部出现钙化、皮髓质分界不清、淋巴门消失或囊性变等)[4]。这一推荐为国内甲状腺结节FNAB提供了依据，但存在一些不足之处，如超声"高度怀疑恶性"究竟是指哪些超声特征，直径1cm以下的结节存在恶性征象时是否确实需行FNAB，囊实混合性结节是否需行FNAB等。ATA2015指南对此提供的标准更为具体，如为超声高度可疑的结节且其直径大于1.0cm者，可推荐行FNAB，中度、低度和极低度可疑结节推荐行FNAB的标准分别是直径大于1.0cm、1.5cm、2.0cm，如未达到上述标准、或超声判定"良性"的结节则不需要穿刺[5]。对于直径为1cm以下、具有超声恶性征象的结节，如果没有甲状腺周围侵犯或淋巴结转移，此类结节不必立即行FNAB，可密切随访观察，但需结合患者年龄及患者意愿。一项来自日本的研究显示，对1235个患者进行观察，经FNA诊断为mPTC的结节中，40岁以下的人群出现肿瘤生长和淋巴结转移率明显高于60岁以上人群[10]。但这一标准是否能有效应用于临床，其灵敏度与特异度如何，仍有待于更多的临床研究进行评估，尤其是对中、低度可疑组的结节。
不管采用何种细胞学报告系统，FNAB后细胞学"良性"结果仍存在一定程度的假阴性。目前，受到广泛推荐的甲状腺细胞病理学报告系统为Bethesda甲状腺细胞学报告系统(简称Bethesda系统)，已连续受到ATA的推荐。既往认为，该系统中"良性"分类仍存在一定的恶性几率(0%～3%)[8]，但最新的ATA2015指南综合研究证据后认为，其恶性率可能更高(1%～10%)[5]。出现FNAB假阴性的原因可能与标本取材、细胞学判读存在差异有关。
由此可见，临床所谓的"良性"结节大多都是经过临床评估、辅助检查评估而来。对于此类良性结节的随访观察和治疗，首先必须基于其不同程度的潜在恶性风险，继而结合是否存在自主功能、局部压迫症状、美容问题或胸骨后甲状腺肿等再决定是否治疗。
多数良性甲状腺结节仅需定期随访，无需特殊治疗，这已得到多个指南的共识。但对于随访频率仍未有最佳答案。国内的指南推荐，多数甲状腺良性结节可每隔6～12个月进行随访，对暂未接受治疗的可疑恶性或恶性结节，随访间隔可缩短，随访时须进行病史采集、体格检查和颈部超声[4]。另外，对于超声下发现结节出现明显生长和新的恶性征象时，可考虑FNAB。与之相比，ATA2015指南则更为具体，更富有操作性。它推荐对于细胞学良性的结节，如符合高度可疑组超声模型时，12个月之内再次行超声引导下FNAB。中低度组则在12～24个月内再次复查超声，如结节明显生长或出现新的可疑征象可考虑FNAB，或继续观察，如生长仍在持续则行FNAB。对于极低危组的结节，超声随访是否有价值、结节生长是否意味着应行FNAB仍不太清楚，但如进行超声随访，至少间隔24个月以上。对于再次FNAB结果仍为良性的结节，不同的研究均显示该结节的假阴性率非常低，故可延长复查周期甚至不需要超声复查。
传统观念认为，结节生长、新的超声恶性征象、淋巴结异常等都是结节可能出现进展性病变的一个标志。但结节的生长是否与恶性风险增加有关，仍存在较大争议。Kim等[11]对854个细胞学良性的结节进行平均4年的随访观察，每位患者平均接受了3次超声检查，结果发现，除了58%的结节大小保持稳定外，20%出现结节体积增大，22%则体积缩小。172个体积增大超过50%的结节只有1例进展为甲状腺癌，而出现超声恶性征象的结节只有15%为甲状腺癌。2015年，Durante等[12]对992例患者的630个细胞学良性和937个超声学良性的结节进行平均5年的随访，期间每年复查一次超声，结果发现，15.4%的结节出现生长，18.5%则明显缩小，而新出现了9.3%结节，通过再次FNAB和手术发现了7例甲状腺乳头状癌，仅有2例是出现结节生长，而该7例结节均存在超声恶性征象。另一项最新的随访研究也表明，14个发现的甲状腺癌中，13个均有可疑超声征象，其中只有1例出现生长[13]。因此，超声随访时，观察恶性超声征象可能比结节生长更有助于早期发现甲状腺癌。
对良性结节进行干预的方法主要包括TSH抑制疗法、无水酒精消融、超声介导下的热消融和手术治疗。通过左旋甲状腺素(LT4)进行TSH抑制，可在6～18个月内使结节体积平均缩小5%～15%。但值得注意的是，为了达到缩小结节目的，通常会使TSH抑制达到亚临床甚至临床甲亢的状态，此时易引起心律失常和骨质疏松，尤其是绝经后女性和碘足量地区的患者。而对于碘缺乏地区，良性结节患者应尽量保证碘摄入正常。总体来看，进行LT4抑制治疗，对大部分良性结节患者其风险大于获益，应避免过度治疗[5]。对于囊性结节，经皮无水酒精注射治疗仍是目前最经济、安全、有效、便捷的治疗手段，比单纯抽吸和生理盐水冲洗治疗有效率更高。超声引导经皮热消融治疗是近几年发展起来的一项新技术，包括激光、微波和射频消融等。2015年，Ha等[14]对2000年至2013年期间的研究进行meta分析，结果显示，射频消融治疗的有效率高于激光消融，结节体积平均缩小分别为76.1%和49.9%。但在良性甲状腺结节的多学科管理中，其适应证应该如何把握、医疗成本与收益如何仍存在较多争议。目前，国内该技术已开展较为广泛，应慎重把握其适应证，不可过度治疗。对于直径大于4cm的结节，重复FNAB仍为良性且继续生长，应根据是否存在局部压迫症状等因素考虑手术治疗。另外，在治疗良性甲状腺结节时，应关注患者整体状况及是否合并其它疾病。不少研究表明，对于合并存在胰岛素抵抗、糖尿病、高脂血症的甲状腺结节患者，二甲双胍、他汀类药物可能有助于缩小结节的体积[15,16]。
总而言之，甲状腺结节中绝大部分为良性病变，超声和FNAB是临床上评估其性质、随访观察中最常用的方法。对经过超声和FNAB鉴定为良性的结节，考虑到超声在随访中能有效筛查恶性变结节，可进行随访观察，并根据结节是否生长、是否出现可疑恶性征象进一步评估。在良性结节的临床治疗中，应慎重考虑治疗的必要性，把握其适应证，避免过度医疗。
