乳腺癌免疫治疗有点“冷”
肿瘤的免疫治疗在近两年已经成为最炙手可热的研究领域，特别是针对PD-1/PD-L1的免疫检验点抑制剂的临床试验可谓遍地开花，而相比之下，乳腺癌的免疫检查点阻断研究显得有些“冷”。在FDA登记的众多免疫检查点抑制剂临床试验中涵盖黑素瘤、肺癌、淋巴瘤、肾细胞癌等癌种。而由于乳腺癌在目前使用内分泌、化疗、靶向治疗已经取得了令人满意的成果，在免疫治疗上稍显滞后。那么，免疫治疗还能否为攻克乳腺癌创造更多可能？在刚刚结束的解放军总医院肿瘤国际高峰论坛上，解放军总医院肿瘤内科主任焦顺昌教授对乳腺癌免疫治疗的现状进行了分析，并针对不同分子分型的乳腺癌进行了详细的解读。
01
ER+乳腺癌属于“冷肿瘤”
2017ASCO会议中报道的一组数据显示，ER+的转移性乳腺癌使用PD-1单抗，ORR仅为6-12%。焦教授介绍，ER+阳性乳腺癌可被列为“冷肿瘤”。所谓“冷肿瘤”，在肿瘤周围既缺乏一定数量的免疫细胞也缺乏相应的炎性细胞。究其原因，“冷肿瘤”所提供的免疫原性较强的抗原较少。即便是突变负荷较重的肿瘤，其抗原也不一定呈现强免疫原性。
如何将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”？关键是要通过一系列药物的作用，令T细胞浸润到肿瘤细胞周围。例如，在ER+乳腺癌接受内分泌治疗耐药后，使用CDK4/6抑制剂可令肿瘤细胞产生的CCL5等趋化因子表达上调，招募T细胞等具有抗肿瘤活性的免疫细胞浸润到肿瘤组织中，肿瘤细胞释放的抗原将重新激活抗肿瘤免疫反应。在这个基础上，辅以PD-1单抗有望加强肿瘤杀伤效应。另外c-MET-RAS信号的异常激活也是乳腺癌内分泌治疗耐药的重要原因，使用c-MET抑制剂后也可增加T细胞在肿瘤组织中的浸润，再配合免疫检查点单抗/抑制剂，可以提高免疫治疗的敏感性。
对于ER+的乳腺癌，焦教授总结道，此类癌细胞使用PD-1单抗疗效不理想；在进行内分泌治疗后突变负荷增加，但使用PD-1/PD-L1单抗仍不理想，可先进行相应的分子靶向治疗，免疫治疗敏感性可得到提升。相关的临床研究还在进行中。
02
HER2+乳腺癌存在预存免疫
曲妥珠单抗作为HER2+乳腺癌患者的一线用药，其疗效已经得到广泛认可，研究人员围绕赫赛汀的抗肿瘤机制进行了深入的分析，除了HER2受体阻断引发的细胞增殖抑制外，ADCC效应是也该药物取得理想疗效的重要因素之一。因为，这类患者在使用曲妥珠单抗后会产生免疫学后效应，有助于长期生存。研究者在HER2阳性肿瘤切片中也观察到了T细胞高度浸润的现象。另有研究发现，早期HER2+乳腺癌患者肿瘤组织中CD3+的T细胞数量较多，而晚期患者相对较少，总体上淋巴浸润减弱、免疫抑制增强，提示HER2+的患者早期免疫系统比较健全，应尽早进行免疫治疗。
焦教授解释，HER2+的乳腺癌存在预存免疫，即淋巴细胞浸润过程中就已经产生了肿瘤免疫效应，其原因是HER2+的乳腺癌细胞可以释放大量的免疫原性较强的抗原（HER2+乳腺癌可被视为“热肿瘤”），预存免疫是PD-1单抗发挥作用的一个基础。在一些临床研究中，PD-1单抗与HER抗体联合使用也的确在HER2+的乳腺癌治疗中取得了良好的疗效(参见HERA研究)。因此，HER2靶向治疗与PD-1单抗免疫治疗可以相互促进，具有免疫协同效应。
03
TNBC乳腺癌存在预存免疫
TNBC(三阴性乳腺癌)是一类低分化、高侵袭的特殊类型乳腺癌。TNBC存在较高的突变负荷，与受体相关的细胞增殖信号出现了很多异常，根据高突变的特性，有人推测其免疫治疗的效果相对乐观。从已有的研究数据来看，TNBC的PD-1单抗治疗OR接近20%，与HER2+相近，显著优于ER+乳腺癌。对于淋巴细胞浸润较多的患者，也应尽早接受免疫治疗。但是免疫治疗应持续多久、间隔多久，应有相应的指标作为参考。焦教授指出，对于TCR的检测极为关键，TCR中针对特定抗原的CDR高频克隆是肿瘤免疫有效性的重要特征。而PD-1联合化疗方案中，药物的使用顺序也对疗效产生决定性作用，通常在化疗5-7天后，肿瘤细胞大量死亡，并释放大量抗原，此时再使用PD-1单抗才是适宜的时机。目前PD-1用于新辅助治疗的研究正在进行中，用药的顺序和方案正在探讨中。
综上，对于ER+的乳腺癌患者，应首先进行内分泌治疗，后续进行免疫治疗，当患者对内分泌治疗耐药后，应在采用分子靶向治疗和化疗之后再进行免疫治疗；对于HER2阳性的患者，应尽早进行免疫治疗，PD-1单抗可与曲妥珠单抗同步或序贯治疗；对于TNBC，免疫治疗可尽早治疗，也可与化疗、分子靶向药物同步，而用药的时机应有相应的TCR指标作为参考。
免疫治疗在乳腺癌的研究虽然有些滞后，但对多种类型的患者均有望延长生存期，更加精准的人群定位、更合理的用药次序是取得理想疗效的关键。相信随着更多免疫治疗新药物的诞生，乳腺癌免疫治疗的研究与应用会持续升温，优化的方案会将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，而免疫治疗也将成为乳腺癌临床研究的新热点。
