近年来，随着我国生活方式和饮食习惯的逐渐西化，结直肠癌发病率逐年上升，而结直肠癌治疗手段也在不断发展完善，结直肠癌的内科治疗经历了从化疗到靶向治疗联合化疗两个阶段，且有望进入免疫治疗以及免疫治疗与靶向药物共同联合化疗的第三个阶段，进一步延长结直肠癌患者的生存。值此2017年CSCO年会之际，CCMTV《超级访问》栏目有幸邀请到北京大学肿瘤医院沈琳教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院袁响林教授和中山大学附属第六医院邓艳红教授与我们一起探讨精准医学背景下的晚期结直肠癌规范治疗。
结直肠癌免疫治疗在MSI和MSS亚型结直肠癌患者中的最新应用
邓艳红教授：免疫治疗是近5年来结直肠癌领域中的研究热点，也取得了很大的进展，微卫星不稳定（MSI）的患者使用PD-1/PD-L1抗体能够取得较好疗效，但这部分患者仅占晚期结直肠癌患者的5%，那么对于另外95%的微卫星稳定（MSS）患者，是否仍有免疫治疗的希望？
沈琳教授：免疫治疗是目前大家都十分关注的一个问题，众所周知结直肠癌是一个免疫惰性的肿瘤，即现在相当多的免疫药物在结直肠癌治疗中没有达到预期疗效。但目前免疫治疗中发现的最明确的一个生物标记物恰与结直肠癌相关，高度微卫星不稳定（MSI-H）的患者能够从PD-1抗体治疗中获益，单药治疗客观缓解率超过50%，因而被批准用于治疗所有MSI-H的癌症患者。那么如何治疗MSS的患者呢，其中一个重要的方向是采用联合治疗来改善结直肠癌的免疫状况或提高免疫治疗的疗效，现在很多研究者包括中国的研究者都在进行PD-1/PD-L1单抗联合MEK抑制剂治疗MSS患者，还有另一些免疫联合治疗的探索，我认为PD-1/PD-L1抗体是目前免疫药物中的先进分子，未来将有层出不穷的免疫药物来服务结直肠癌或其他肿瘤的患者。
袁响林教授：我们非常欣喜地看到MSI-H的晚期结直肠癌患者能够从免疫治疗中充分获益，且这一疗效在其他MSI-H的实体瘤患者中同样存在。而对于MSS患者，在2016年的ASCO上，有一些研究报道发现Cobimetinib联合Atezolizumab免疫治疗结直肠癌能获得很好的客观缓解率和疾病控制率；2017ASCO上又有一项1b期研究发现最新的T细胞双特异性抗体（CEA-TCB）在MSS亚型患者也表现出良好的抗瘤活性，与PD-1/PD-L1抗体联用时还有可能能够逆转MSS患者对PD-1的耐药。但这些研究尚停留在I期研究，希望将来中国能够参与后续的II、III期研究，与国际接轨并完善新药临床证据。
BRAF突变患者的治疗策略
邓艳红教授：BRAF突变是很受大家关注的一种晚期结直肠癌中的特殊分子亚型，这部分患者的病情发展较快且对化疗抵抗明显，甚至会直接出现原发耐药，那么对于BRAF突变的患者，有哪些最新的研究进展？对于KRAS/RAS突变的患者，尽管不像BRAF突变的患者那么难处理，但这些患者在临床上可能也会很难处理，那么目前是否有专门针对RAS突变的药物？
袁响林教授：BRAF突变在晚期结直肠癌患者中占比不高，仅7%左右，但这部分的患者预后相对较差，且多发于右半结肠，对EGFR单抗治疗抵抗，中位生存时间仅不足一年。现在的主要治疗方案是化疗三药联合贝伐珠单抗，能够在BRAF突变的患者中获得非常好的客观缓解率和疾病控制率。TRIBE研究显示，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的治疗方式能够延长BRAF突变患者的PFS和OS分别达7.5个月和19.1个月，较双药化疗+贝伐珠单抗治疗延长PFS近2个月，中国的临床证据也证明了这一点。大家可能更关心三药联合贝伐珠单抗单抗是否会出现很严重的毒副反应，患者是否能够耐受，因而现在临床上选择患者时多半选择有转化要求或身体状况较好的患者来进行三药联合贝伐珠单抗治疗。
沈琳教授：BRAF突变的患者在中国人群中仅占不到7%，而这个小人群又可以根据微卫星状态分为两类，一部分患者是MSI-H的，他们对于免疫治疗是敏感的，因而这类患者的预后相对较好；而对于MSS的患者，预后是非常非常差的，对于这类患者为何刚刚袁教授主张要使用强力的四药联合治疗？因为这类患者常常只有一次治疗机会，如果他一线治疗失败，即一线治疗没有获益，那么他就没有二线治疗的机会，所以必须在一线治疗中使用所有强效的药物来控制患者的病情，这样他们才有生存、二线治疗的机会。
除了四药联合方案外，临床上还在进行其他探索，例如BRAF抑制剂，但BRAF抑制剂在结直肠癌中疗效较差，因为BRAF抑制会相应上调EGFR导致治疗失效，故现在一般使用BRAF抑制剂+EGFR抑制剂+伊立替康/MEK抑制剂的三药联合方案，这两个方案目前尚处于早期临床研究中，显示了很好的应用前景。
对于RAS基因的抑制剂，目前国外专家认为这个领域比较复杂，由于抑制疗效有限和安全性等问题，在短期内无法实现。
靶向药物进入医保为患者带来的机遇与挑战
邓艳红教授：随着国家医保政策的改变，我国目前有二三十种原来需要自费的靶向药物进入了医保，而且药物价格大幅下降，以贝伐珠单抗为例，药物降幅达到60%，且进入了医保支付。那么医保策略的改变，会给临床带来怎样的好处？
沈琳教授：任何一个药物被批准适应症后，对于患者的可及性是非常重要的，可及性就是指患者又觉得药物好又觉得能够用得起又很便利，我觉得这是十分重要的一点。在医保政策改进、制药企业作出让步后，今年会发生天翻地覆的改变，患者的经济负担大幅下降，那么医生在用药过程中就会更少去考量患者的经济负担，而更多从患者的治疗需求、科学原则和用药规范出发来制定治疗方案。
袁响林教授：我们都知道结直肠癌患者治疗是否加用贝伐珠单抗，生存是有明显差异的，因而贝伐珠单抗的可及性增加势必能让更多患者获益。但需要注意的是，可及性增加后，长期整体管理的策略不能改变，很多医院普及后，我担心全程管理是否能跟得上，我们在维持、跨线治疗过程中，该如何去管理晚期结直肠癌患者的疗效和毒副反应，尤其是很多医生原先并没有使用过贝伐珠单抗，因而这些中基层医生，更需要进一步加强学习，进一步加强管理和对患者的教育，做好毒副管理，从而提高患者的依从性，让患者真正获得长期生存获益，真正实现患者用得起药且用的好药。
靶向药物进入医保为临床研究带来的机遇与挑战
邓艳红教授：以贝伐珠单抗为代表的药物进入医保后，我们临床上可以不用过多的去考虑规范治疗外的事情，我们的一线治疗和二线治疗会更加规范，我们开展的临床研究也将不再出现经常被西方国家质疑的局面，这对临床研究的开展也是非常好的一件事情。那么贝伐珠单抗的广泛应用会为我国临床研究带来怎样的机遇？
沈琳教授：我们临床上遇到的各种类型的患者要比国外复杂得多，我国一年新发结直肠癌患者近30万人，美国仅有几万人，他们的情况是无法代替我国的真实情况的。所以我认为基于我国人群进行研究是中国研究者的责任和义务，我们发文章不是为了单纯的和国外医生沟通，我们的终极目标应该是解决中国患者的实际问题。
袁响林教授：在可及性增加后，我们确实可以在不同方面做一些工作，首先是安全管理方面比如一些并发症的管理，我们能够取得大样本的数据，更易开展研究；第二是在预测指标方面，基于大样本我们可以动态地观察血里生物标记物的变化；第三是免疫治疗联合抗血管治疗的研究，我们也能够开展更大样本量的研究。我期待我们将来能够做出更好的工作和成绩，我们中国人能更好发出我们的声音。
邓艳红教授：我国结直肠癌的发病率正在逐年上升，且晚期患者比率较高，正如沈教授所说，基于我国那么大的人群基数，我们应该临床实践中找到更好的方法更好的药物来为我们的患者服务。正如今天我们的主题。
