2017年CSCO年会，9月28日在“分子标志物与个体化诊疗论坛2”专场上，陈功教授作了题为“结直肠癌肿瘤标志物的应用与进展”的报告。
会后，CCMTV邀请到苏州大学附属第一医院普外科的李东宝医生，就本场报告内容进行整理总结成文，以供同道交流学习。
结直肠癌(ColorectalCancer，CRC)是消化道中常见的恶性肿瘤，近年来其发病率逐渐增高，但预后较差，因此早期诊断，并及时治疗是改善CRC患者预后的关键。相较之下，影像学检查、组织活检对于CRC微小或隐匿病灶的检测敏感性低，而肿瘤标志物（TumorMarker，TM)作为肿瘤诊断及治疗效果监测的方法之一，自1963年Gold和Freeman发现癌胚抗原（CEA）开始，寻找具有较高灵敏度和特异性的TM一直是肿瘤研究领域的热点之一。
一、MMR/MSI-H及其应用
错配修复基因（DNAmismatchrepair,MMR）突变导致的DNA错配修复功能障碍是恶性肿瘤发生的常见机制之一。MMR基因突变致使DNA短重复序列的插入或缺失，进而引起微卫星不稳定（microsatelliteinstability,MSI）。MMR基因突变一定导致MSI（胚系突变），但MSI不一定是MMR基因突变，可能是MLH1启动子甲基化而导致的MMR基因功能缺陷（散发突变）。
研究表明，结直肠癌的发生与MMR/MSI密切相关。高频微卫星不稳定（MSI-H）或缺陷MMR基因（dMMR）肿瘤多见于年轻女性、近侧结肠，起源于扁平、锯齿状腺瘤，较少发生淋巴结转移，组织学上多为低分化、粘液腺癌，可表现为Crohn’s样炎症反应及瘤周淋巴细胞浸润。
目前MMR基因功能的检测包括3个途径：
（1）MMR基因胚系突变检测；
（2）IHC检测MMR蛋白；
（3）PCR检测MSI状态。
具体应用如对于遗传性非息肉性CRC-Lynch综合征的筛查与诊断、MMR的预后判断的价值、MMR对化疗的疗效预测、MMR在免疫治疗方面的应用。前者认为Lynch综合征除有临床家族史表型外，还应有MMR基因种系突变。
dMMR/MSI-H的发生率与CRC分期有关，II期患者发生率高达20%，IV期患者发生率则少于5%，提示dMMR/MSI是预后良好的指标。ACCENT数据显示：dMMR结直肠癌患者对5-氟尿嘧啶辅助化疗并不敏感，甚至有可能受损。2017版NCCN指南中，首次将免疫检查点抑制剂PD-1单抗Pembrolizumab和Nivolumab推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型mCRC（转移性CRC）的末线治疗。其依据可能包括：
（1）dMMR引起的MSI诱发了更多的基因突变，从而产生新生抗原；
（2）这些新生抗原由于结构异常而更容易被机体自身免疫系统识别，启动抗肿瘤免疫；
（3）肿瘤微环境中的免疫抑制因子激活了T细胞的PD-1/PD-L1通路，使T细胞活性受到抑制；
（4）阻断PD-1/PD-L1通路可以解除免疫抑制状态，使免疫系统得以全面对肿瘤细胞展开攻击，最终实现对肿瘤细胞的清除。
二、EGFR信号传导通路
mCRC相关的EGFR信号传导通路涉及多个位点的突变，其中包括KRAS，而该基因的突变可影响药物的疗效。研究表明，全RAS野生型较KRAS第2外显子野生型更能从抗EGFR单抗治疗中获益。CRC中BRAF的突变率为5%-20%，与KRAS突变不同时发生突变，可伴有微卫星不稳定及高甲基化，来源于右半结肠锯齿状腺瘤者多见，组织级别高，患者往往年龄偏大，女性多见，腹膜、淋巴结及脑转移比例高，该型患者的原发灶多位于近端结肠（右半），预后则更差，目前对于EGFR单抗的疗效预测价值仍有争议。
因此，2017版NCCN指南更新了RAS野生型mCRC一线靶向治疗的推荐，将抗EGFR靶向药物（Cet和帕尼单抗）在一线治疗中的使用仅限于左半结肠癌。
SWOGS1406研究纳入99例BRAFV600E突变但RAS野生型的mCRC患者，接受过至少一线治疗失败(不含EGFR单克隆抗体)后，随机接受伊立替康或西妥昔单克隆抗体加或不加BRAF抑制剂威罗菲尼治疗。其结果显示：主要终点无进展生存时间从2.0个月显著延长至4.4个月(HR=0.42，95％可信区间：0.26～0.66，P<0.001)，次要终点客观缓解率(objectiveremissionrate，ORR)从4％提高至16％(P=0.001)。
SWOGS1406研究是精准医学的一个典范，为BRAF突变mCRC这一特殊群体确立了未来有效的治疗模式。
此外，HER2与mCRC的精准治疗备受关注，该方面的基础与临床研究正在进行中，其结果广受期待。
三、分子分型共识
结直肠癌分子分型共识(consensusofmolecularsubtypes，CMS)将结直肠癌的分子特征分为4型，详见表1。CMS是目前结直肠癌分子分型中的全世界标准，CMS的划分除了基于肿瘤的基本生物学行为，对于临床结局的预测，尤其是治疗方式的选择，其价值也都得到了相关研究的有效验证，比如PETACC-8研究。
四、ctDNA
液体活组织检查技术在监测肿瘤早期复发中价值日益突出，循环肿瘤DNA(circulatingtumorDNA，ctDNA)在监测结直肠癌术后早期复发方面研究较多。
一项澳大利亚研究纳入159例LARC患者，探讨ctDNA的价值。治疗前77％的患者ctDNA阳性，在完成术前CRT和TME后，尚有19例患者ctDNA阳性，其中11例出现了肿瘤复发(58％)，而术后ctDNA阴性的140例患者中，仅有12例出现肿瘤复发(8.6％)，两组复发率比较，差异有统计学意义。
而在考虑了术后辅助化疗、肿瘤降期(如病理学完全缓解)等因素以后，ctDNA依然是识别早期肿瘤复发的独立预测因素。
这些研究结果令人鼓舞，相信其临床应用前景会越来越大。可以预见，未来液体活组织检查会像现有血液肿瘤标志物监测一样普遍。
五、小结
随着基础医学与临床医学日益精细的研究发展，可用于结直肠癌或者其他肿瘤的标志物也愈发精准、敏感，就像如今的MMR/MSI-H、EGFR信号传导通路、分子分型共识以及ctDNA在预测结直肠癌患者预后方面的应用，未来也将会有新的肿瘤标志物用于预测肿瘤的发生发展及监测治疗效果和预后复发。不管是何种肿瘤标志物，都需要建立在可靠、充分的研究基础之上；只有通过临床检测的肿瘤标志物，才能真正的为结直肠癌或其他肿瘤患者带来受益。
